塔娜，李耀華*（[敏感詞]藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081）

摘要 目的：通過介紹美國高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品的上市前審批（PMA）制度，希望對我國醫(yī)療器械審評審批制度的完善提供參考。

方法：從申報(bào)方式、審評流程、溝通交流渠道等方面對美國高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器 械產(chǎn)品的PMA制度進(jìn)行介紹，并就事前溝通機(jī)制、模塊化PMA申報(bào)路徑和繳費(fèi)流程前置等提出優(yōu)化建議。

結(jié)果與結(jié)論：美國PMA制度是醫(yī)療器械上市申報(bào)方式中最為嚴(yán)格的制度。其中，模塊化PMA申報(bào)路 徑、多種交流渠道和繳費(fèi)前置的申報(bào)流程均對我國醫(yī)療器械審評審批制度有較大參考價(jià)值。建議我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠借鑒美國醫(yī)療器械PMA制度的有益做法，對我國監(jiān)管體系進(jìn)行不斷優(yōu)化和完善。

關(guān)鍵詞： 醫(yī)療器械；上市前審批；申報(bào)方式；審評流程；溝通交流；啟示

中圖分類號： R95 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1002-7777(2020)09-1080-05 doi:10.16153/j.1002-7777.2020.09.012

Introduction to Premarket Approval System of Medical Devices in the United States and Its Enlightenment to China

Ta Na, Li Yaohua* (Center for Medical Device Evaluation, NMPA, Beijing 100081, China)

Abstract Objective: To introduce the premarket approval system for high-risk medical device products in the United States in order to provide references for the improvement of China's medical device review and approval system.

Methods: The premarket approval system of high-risk medical device products in the United States was introduced in terms of application methods, review processes and communication types. Optimization suggestions on the premarket communication mechanism, modular PMA declaration path and pre-payment process were put forward.

Results and Conclusion: The premarket approval system in the United States is the most stringent one among all systems for medical device premarket applications. The modular PMA application method, various communication types and the pre-payment review processes all have great implications for the review and approval system of China's medical devices. It is suggested that China's regulatory agencies learn from the beneficial practices of the US medical device premarket approval system and continuously optimize and improve its own regulatory system.

Keywords: medical devices; premarket approval; application methods; review processes; communication types; enlightenment

醫(yī)療器械，是指直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以 及其他類似或者相關(guān)的物品。如何對其有效管理， 以保障上市產(chǎn)品的安全是我國醫(yī)療器械監(jiān)管的主題。美國是最早立法管理醫(yī)療器械的[敏感詞]，經(jīng)過長期發(fā)展，已建立起較為成熟的醫(yī)療器械監(jiān)管模式。本文通過介紹美國對高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的監(jiān)管，即上市前審批制度，結(jié)合我國實(shí)際提出相關(guān)建議，為我國醫(yī)療器械監(jiān)管提供借鑒。

1 概述

美國食品和藥物管理局 （ F o o d a n d D r u g Administration，F(xiàn)DA）下屬醫(yī)療器械與放射衛(wèi)生中心負(fù)責(zé)美國醫(yī)療器械的上市前審批工作。FDA根據(jù) 醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級、上市前安全性和有效性的評 估要求，對其實(shí)施分類管理[1]。風(fēng)險(xiǎn)較低的Ⅰ類產(chǎn) 品，通過豁免上市前通告程序即可上市銷售；中等風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ類產(chǎn)品，實(shí)施上市前通告制度（Premarket Notification），即申請人闡述擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市 參照器械（Predicate Device）在安全性和有效性上 是否實(shí)質(zhì)等同（Substantial Equivalence）；Ⅲ類產(chǎn) 品，因具有較高風(fēng)險(xiǎn)或危害性，或者屬于維持生命 的產(chǎn)品，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器等，實(shí)施最為嚴(yán)厲的上市準(zhǔn)入制度，即上市前審批（Premarket Approval，PMA）制度。PMA制度要求申請人提供 一系列非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以佐證產(chǎn)品的功能和安全性。FDA對申請人提交的資料開展形式審查 和實(shí)質(zhì)審評，經(jīng)FDA審評同意，方可上市銷售。

2 Ⅲ類醫(yī)療器械PMA申報(bào)方式

Ⅲ類醫(yī)療器械申報(bào)PMA方式共有3種，分別為傳統(tǒng)PMA、模塊化PMA和人道主義器械豁免申請。

2.1 傳統(tǒng)PMA

傳統(tǒng)PMA申請指申請人將申報(bào)資料一次性提 交至FDA，再由FDA審評人員在規(guī)定時(shí)限內(nèi)進(jìn)行審 評的申報(bào)形式。申報(bào)資料一般包括產(chǎn)品描述、預(yù)期 用途、臨床研究資料、非臨床研究資料、病例報(bào) 告、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽等[2]。傳統(tǒng)PMA申報(bào)途徑適用 于已完成臨床試驗(yàn)或已在美國以外其他[敏感詞]獲得上 市許可的產(chǎn)品。

2.2 模塊化PMA

模塊化PMA是指將PMA申報(bào)資料分為生產(chǎn)工 藝、非臨床研究、臨床研究等幾大模塊分別提交[3]。 申請人每完成一個模塊的研究工作即可向FDA提交相關(guān)資料，F(xiàn)DA的審評工作也分模塊進(jìn)行，在收到 模塊化資料后的60天內(nèi)將資料中存在的不足反饋給 申請人。申請人完成全部模塊資料的提交后，正式 進(jìn)入審評環(huán)節(jié)，開啟審評計(jì)時(shí)。與傳統(tǒng)PMA申請方 式相比較，模塊化PMA避免了FDA審評工作人員對 大量申報(bào)資料進(jìn)行集中審評的工作壓力，并使FDA 及時(shí)向申請人反饋各模塊審評意見。FDA對申請模 塊化PMA的產(chǎn)品及各模塊的區(qū)分有明確要求，模塊化申請方式僅適用于研發(fā)周期長、臨床研究耗時(shí) 的產(chǎn)品，模塊數(shù)量一般為3～4個。提交模塊化申請 前，申請人需向FDA提交PMA概覽，詳細(xì)地描述每 個模塊擬提交的內(nèi)容及預(yù)計(jì)的提交時(shí)間。

2.3 人道主義器械豁免

美國將治療或診斷罕見病的醫(yī)療器械稱為人 道主義用器械[4]。經(jīng)FDA審核認(rèn)定的人道主義用器 械可通過人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）途徑申請上市[5-6]。HDE途徑對 申報(bào)資料的提交、補(bǔ)充、變更和生產(chǎn)質(zhì)量體系要 求均與PMA一致，且HDE申請資料亦可按照模塊 化PMA要求分模塊提交。與PMA申請途徑相比較， HDE有以下不同之處：①HDE對產(chǎn)品有效性的要 求較PMA申請低；②HDE審評速度較PMA快， 經(jīng)過初審的資料，一般于75天內(nèi)完成審評，而 PMA時(shí)限為180天；③HDE申請免費(fèi)，PMA申請收費(fèi)。

3 PMA審評流程

FDA對PMA的審評流程分為初審、實(shí)質(zhì)審評和小組審評3個步驟。

3.1 初審

完成繳費(fèi)的PMA申請事項(xiàng)進(jìn)入初審流程[7]。初 審是申報(bào)資料的完整性審核，于收到申請資料后的 45天內(nèi)完成。如果申請資料不完整、申請資料存在 明顯錯誤或同一產(chǎn)品已在其他路徑申請的情況，將 作出“初審未通過”決定，并將初審未通過原因一 并告知申請人。通過初審的申請事項(xiàng)，進(jìn)入下一步 實(shí)質(zhì)審評環(huán)節(jié)。 申請人拿到“初審未通過”意見后，可根據(jù) FDA提出的修改意見完善后重新提交，亦可向FDA 提出復(fù)審要求或申請與FDA討論申請資料完善 方案。

3.2 實(shí)質(zhì)審評

經(jīng)過初審的申請資料進(jìn)入實(shí)質(zhì)審評環(huán)節(jié)[8]。實(shí)質(zhì)審評過程中，F(xiàn)DA根據(jù)審評需要提出補(bǔ)充提交資 料的要求，申請人也可根據(jù)后續(xù)研究進(jìn)展主動向 FDA補(bǔ)充提交資料。

3.3 小組審評

對同品種[敏感詞]產(chǎn)品，F(xiàn)DA需要向咨詢委員會咨 詢，其成員全部由外部專家組成。小組審評環(huán)節(jié)， FDA充當(dāng)協(xié)調(diào)人，負(fù)責(zé)向咨詢委員會提供申請資 料、解答委員提問、要求申請人提供補(bǔ)充資料等[9]。 小組審評結(jié)束后，咨詢委員會向FDA提交最終的咨 詢報(bào)告，闡述對產(chǎn)品的咨詢意見。小組審評環(huán)節(jié)形 成的全部溝通記錄均將存檔。

4 溝通交流渠道

4.1 早期正式合作會議

FDA現(xiàn)代化法案（FDA Modernization Act， FDAMA）規(guī)定申請人可于提交PMA申請前通過早 期正式合作會議（Early Collaboration Meetings）與FDA進(jìn)行溝通[10-11]。申請人應(yīng)于產(chǎn)品研發(fā)早期即提 出早期正式合作會議申請，以便于申請人盡早了解 FDA相關(guān)法規(guī)要求，并結(jié)合法規(guī)要求，將會議結(jié)果 充分應(yīng)用于產(chǎn)品研發(fā)過程中。早期正式合作會議適 用于全路徑的PMA申請。它是一種非常正式的溝通 方式，會議記錄作為溝通結(jié)果載體，于會后30天內(nèi) 送至申請人，并對申請人和FDA產(chǎn)生約束力。FDA 審評人員應(yīng)在產(chǎn)品審評工作中遵循早期正式合作會 議溝通結(jié)果，不得隨意更改。鑒于早期正式合作會 議結(jié)果的約束性，申請人和FDA在會議正式召開前 常開展多次溝通，其目的是使審評人員充分了解擬 申報(bào)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能、明確會議討論事項(xiàng)和申請人 希望獲得的幫助等。早期合作會議包含決策會議 （Determination Meeting）和協(xié)議會議（Agreement Meeting）兩種形式。決策會議和協(xié)議會議的具體情況見表1。

4.2 申請前溝通

提交申請前的咨詢方式除早期正式合作會議 外，申請前溝通（Pre-Submissions）流程亦適用[12]。 該溝通方式適用于申請人就某個特定問題希望獲得 FDA反饋的情況。通過申請前溝通，申請人可直接 與具體審評部門聯(lián)系，且溝通方式靈活，可通過紙 質(zhì)、面對面會議或電話會議等。申請前溝通是申請 人的自愿行為，無強(qiáng)制性，F(xiàn)DA也不要求申請人在 后續(xù)申請中就前期溝通結(jié)果進(jìn)行說明。

4.3 100天會議

進(jìn)入審評階段后，申請人如希望與FDA審評 人員開展正式溝通，可提交100天會議（Day-100 Meetings）申請[13]。100天會議主要用于與FDA溝通 補(bǔ)充資料內(nèi)容，亦可就附條件批準(zhǔn)項(xiàng)目討論上市前和上市后研究要求。FDA要求申請人應(yīng)在收到初 審?fù)ㄟ^通知后的70天內(nèi)提出100天會議申請，并在 申請中明確希望的會議形式，例如面對面會議、 視頻會議或電話會議等，余下的30天用于FDA籌備 會議。100天會議后，F(xiàn)DA仍將通過電話、電子郵 件、傳真等方式與申請人進(jìn)行溝通，并可根據(jù)審評 需要要求申請人繼續(xù)補(bǔ)充資料，直至結(jié)束審評，所 有溝通記錄都將作為審評資料的一部分予以歸檔。

5 對我國監(jiān)管部門的建議

通過上述PMA制度的介紹，筆者認(rèn)為FDA建立的事前溝通機(jī)制、模塊化PMA申請路徑和繳費(fèi)前置 的申報(bào)流程對我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)均有較大借鑒意義。

5.1 加強(qiáng)事前溝通

FDA開展的早期正式合作會議、申請前溝通方式和100天會議均是較為正式的溝通方式，除此 之外，F(xiàn)DA鼓勵審評人員與申請人通過電話、郵件 等方式隨時(shí)開展互動。FDA與申請人的溝通特點(diǎn)： ①FDA除正式的溝通方式外，亦鼓勵申請人與FDA 進(jìn)行非正式溝通；②正式溝通多以會議方式，以保 障溝通的充分性；③明確規(guī)定早期正式合作會議的 討論結(jié)果對后期審評工作有約束力。

我國[敏感詞]醫(yī)療器械技術(shù)審評中心亦對外開展 了形式多樣的溝通方式，包括針對項(xiàng)目申報(bào)的受理 前咨詢，針對補(bǔ)充提交資料的現(xiàn)場咨詢和網(wǎng)上咨 詢，以及針對咨詢頻率較高的共性問題解答等[14]， 但因我國醫(yī)療器械審評人員短缺，現(xiàn)無法以會議方 式開展溝通，且咨詢時(shí)間有限，無法對咨詢事項(xiàng)開 展深入溝通。另外，我國溝通咨詢后的記錄形成機(jī) 制不夠完善，無法將溝通咨詢內(nèi)容有效地轉(zhuǎn)化為文 字記錄，作為申報(bào)資料的一部分供審評人員參考。 因此，希望監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步擴(kuò)大審評隊(duì)伍，加大與申請人的溝通力度，拓寬溝通范圍，加深溝通深 度，并建立有效的記錄形成機(jī)制，將溝通與審評進(jìn) 行有效銜接，切實(shí)讓溝通結(jié)果應(yīng)用于技術(shù)審評。

5.2 提供多元化的申請方式

FDA的模塊化PMA申請針對研發(fā)周期長、原理 復(fù)雜的產(chǎn)品，允許申請人結(jié)束一部分研發(fā)即向FDA 申報(bào)該部分研究資料。其優(yōu)勢有兩點(diǎn)：一方面申請 人能夠及時(shí)獲得FDA的審評反饋，及時(shí)調(diào)整產(chǎn)品研 發(fā)；另一方面，使FDA審評人員有充足的時(shí)間完成 各部分資料的審評，緩解審評壓力。此種研發(fā)和審 評交叉進(jìn)行的申請方式，極大縮短了審評時(shí)限。

目前，我國醫(yī)療器械申報(bào)方式較為單一，僅 支持傳統(tǒng)的申請模式，即申請人提交全部申報(bào)資料 后再由審評機(jī)構(gòu)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審評。傳統(tǒng)申請 模式遇到復(fù)雜產(chǎn)品申報(bào)時(shí)，往往加劇審評壓力， 存在審評超時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。筆者建議我國審評機(jī)構(gòu)借 鑒美國模塊化PMA申請模式，提供靈活多樣的申 請方式。

5.3 繳費(fèi)環(huán)節(jié)前置，減少重復(fù)提交

FDA僅對已繳費(fèi)項(xiàng)目開展初審，即先繳費(fèi)再審 查。每個已繳費(fèi)項(xiàng)目分配[敏感詞]編號，方便識別各個 申報(bào)項(xiàng)目。而我國審評流程與FDA有所不同，監(jiān)管 機(jī)構(gòu)收到申請后，首先對資料完整性進(jìn)行審查， 通過審查的項(xiàng)目才需繳費(fèi)，未通過審查項(xiàng)目無需繳 費(fèi)，即先審查再繳費(fèi)。同樣的，已繳費(fèi)項(xiàng)目也將獲得[敏感詞]編號。

對于審查一次性通過的申報(bào)項(xiàng)目而言，繳費(fèi) 前置或后置的審評流程并無明顯區(qū)別，但當(dāng)申請人提交項(xiàng)目未通過審查時(shí)，其再次提交事項(xiàng)如果未能 關(guān)聯(lián)前次申報(bào)，將極大地影響審查工作效率。目前尚無技術(shù)手段區(qū)分再次提交項(xiàng)目與全新申報(bào)項(xiàng)目， 故只能依賴申請人主動提供[敏感詞]編號進(jìn)行關(guān)聯(lián)。繳 費(fèi)前置，如FDA審評流程，申請人出于避免重復(fù)繳 費(fèi)的考慮，主動提供[敏感詞]編號，將前后申報(bào)事項(xiàng)關(guān) 聯(lián)；但繳費(fèi)后置時(shí)，如我國審評流程，因無經(jīng)濟(jì)手段約束，存在申請人將修正后申報(bào)事項(xiàng)作為全新項(xiàng) 目申報(bào)或同一項(xiàng)目重復(fù)申報(bào)等現(xiàn)象。鑒于此，建議 我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)前置繳費(fèi)環(huán)節(jié)，僅對已繳費(fèi)項(xiàng)目開展 立卷審查工作，利用申請人控制成本的考慮，提高 關(guān)聯(lián)主動性和審查效率。

近年，我國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一系列 改革，如引入立卷審查程序[15]、開展電子申報(bào)[16]、 建立臨床與生物統(tǒng)計(jì)部等等，亦獲得了良好的效果。但面對醫(yī)療器械行業(yè)迅猛發(fā)展的形式，希望我 國監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)一步優(yōu)化申請和審評流程，提高審評效率。

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中國藥事 2020 年 9 月 第 34 卷 第 9 期