鄭晨，楊鵬飛，劉曉燕（[敏感詞]藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京 100081）

摘要 目的：醫(yī)療器械在使用期限內的安全有效至關重要。我國相關醫(yī)療器械法規(guī)對醫(yī)療器械使用期限 有明確規(guī)定，并出臺了相關指導原則。但目前我國有源醫(yī)療器械的使用期限研究尚處于起步階段，尚未 形成系統化的標準體系和評價方法。研究符合我國法規(guī)要求，適合我國有源醫(yī)療器械發(fā)展現狀的使用期 限評價具有重要的現實意義。

方法：該文從相關指導原則的制定背景和技術審評的角度出發(fā)，探討有源 醫(yī)療器械使用期限的定義、適用原則和評價，并加以實例討論。

結果：有源醫(yī)療器械使用期限研究應貫 穿整個產品生命周期，生產企業(yè)應在生產研發(fā)過程中，通過風險分析動態(tài)考慮產品的使用期限。結論： 科學系統的有源醫(yī)療器械使用期限評價研究可以幫助生產企業(yè)在研發(fā)生產過程中科學開展相關過程，系 統完成其產品的使用期限評價，提升產品可靠性，提高注冊申報資料質量。

關鍵詞： 有源醫(yī)療器械；使用期限；技術審評 

中圖分類號： R197.39；R95 文獻標識碼：A 文章編號：1002-7777(2020)08-0872-05 doi:10.16153/j.1002-7777.2020.08.003

On the Lifetime Evaluation of Active Medical Device

Zheng Chen, Yang Pengfei, Liu Xiaoyan (Center for Medical Device Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing100081, China)

Abstract Objective: The safety and effectiveness of medical devices within the lifetime is vital. Medical device laws and regulations have clear provisions on the lifetime of medical devices in China, and a lifetimeguidance has been issued. However, at present, the study on the lifetime evaluation in an active medical device is still in its infancy, and no systematic standard and evaluation methods have yet been formed. Therefore, it is of great practical significance to study lifetime evaluation in an active medical device in accordance with the requirements of Chinese laws and regulations.

Methods: Based on the background of lifetime-guidance and technical evaluation, this article discussed the definition, applicable principles, evaluation methods and examples of lifetime.

Results: Lifetime should be studied throughout the whole life cycle of an active medical device. Manufacturers should dynamically consider the lifetime through risk analysis during production, research and development.

Conclution: The scientific and systematic study of lifetime evaluation in an active medical device could help manufacturers to scientifically carry out relevant processes during production, research and development, systematically complete the lifetime evaluation for improving reliability of their products, improve product reliability, and improve the quality of registration information of production companies.

Keywords: active medical device, lifetime, technical evaluation

醫(yī)療器械的安全有效關系到公眾生命安全， 其某一安全相關特性或所聲稱的性能可能隨時間推 移而退化，盡管如此，仍必須保證該醫(yī)療器械在使 用期限內的安全有效，以避免對患者造成不同程度 的傷害。我國相關醫(yī)療器械法規(guī)，包括《醫(yī)療器械 監(jiān)督管理條例》[1]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī) 定》[2]都對產品使用期限有明確規(guī)定, 要求醫(yī)療器 械的說明書和標簽應當標明醫(yī)療器械的生產日期和 使用期限或者失效日期。在《醫(yī)療器械注冊申報資 料要求及說明》[3]中要求醫(yī)療器械生產企業(yè)在申請 注冊時應提交產品有效期的驗證資料（如適用）。 自上述法規(guī)要求實施以來，一些生產企業(yè)對其產 品使用期限的聲明和提交的相關驗證資料缺乏科學 性和系統性。[敏感詞]藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審 評中心，于2019年制定了《有源醫(yī)療器械使用期限 注冊技術審查指導原則》[4]，以期指導生產企業(yè)注 冊申報。本文從該指導原則制定的背景和技術審評 要求的角度，探討有源醫(yī)療器械，包括有源非植入 類醫(yī)療器械和有源植入類醫(yī)療器械的使用期限的定 義、適用原則和評價，并加以實例討論，以期幫助 生產企業(yè)在研發(fā)生產過程中科學開展相關過程，系 統完成其產品的使用期限評價，提升產品可靠性， 提高企業(yè)提交資料的質量。

1 使用期限的定義

我國相關醫(yī)療器械法規(guī)中要求生產企業(yè)明確 使用期限，但并未給出使用期限的具體定義。查 閱歐盟和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）相關法規(guī)，發(fā)現歐盟醫(yī)療器 械指令（Medical Devices Directive 93/42EEC，MDD 93/42EEC）附錄Ⅰ[5]和公告機構（Notified Bodies Medical Devices，NB-MED）技術文件[6]都提到醫(yī)療 器械的使用上的限制會反映隨時間對影響產品安全 有效的重要特性的退化，并指出在適用情況下，應 標識醫(yī)療器械的使用期限，但并未給出使用期限的 具體定義和適用原則等內容。即使是歐盟使用期 限指導原則[7]也僅通過舉例說明使用期限的適用情 況，并未給出使用期限的定義、影響因素和評價方 法等內容。美國FDA在1991年就發(fā)布了醫(yī)療器械使 用期限指南[8]，該指南論述了醫(yī)療器械使用期限的 確定方法和影響因素等，但并未給出使用期限的具 體定義和針對有源醫(yī)療器械的影響因素和系統的評 價方法。我國醫(yī)療器械相關安全標準對使用期限有要求，但也未給出有源醫(yī)療器械使用期限的確切定 義和具體評價方法，如“醫(yī)用電氣設備第1部分： 基本安全和基本性能的通用要求”（GB9706.1- 2020）[9]中，定義為預期使用壽命為由制造商規(guī)定 的醫(yī)用電氣設備或醫(yī)用電氣系統期望保持安全使用 的時間（即保證基本安全和基本性能）。制造商應 在風險管理文檔中聲明醫(yī)用電氣設備或醫(yī)療電氣 系統的預期使用期限，通過檢查風險管理來檢驗 符合性；“手術植入物有源植入式醫(yī)療器械 第1部 分：安全、標記和制造商所提供信息的通用要求” （GB16174.1）[10]提到對于有源植入式醫(yī)療器械的 植入部分的設計，應保證在使用壽命期限內所用材 料可能發(fā)生的長期漸變不會導致不可接受的危害。 如果該醫(yī)療器械配有植入式能源，則該醫(yī)療器械的 文件應提供有關信息，以便估計當醫(yī)療器械被調整 到制造商規(guī)定的標稱設定值和調整到實際臨床應用 [敏感詞]消耗電流組合參數時能源的使用壽命。

由此可見上述定義各異，如何制定符合我國 法規(guī)要求，適合我國有源醫(yī)療器械發(fā)展現狀的定義 至關重要。對于有源醫(yī)療器械的使用期限來說，首 先應由生產企業(yè)通過風險管理保證產品安全有效使 用，且在安全有效使用的期限內產品能夠維持其適 用范圍[4]。對于無同類產品可借鑒經驗的新產品， 無法確定產品真實的使用期限，只能通過產品上市 前的質量體系過程來預期確定。法規(guī)中提到的失效 日期應是指使用期限終止之后的時間節(jié)點，此后無 法保證醫(yī)療器械的安全有效性。因此，有源醫(yī)療器 械的使用期限應既涵蓋產品形成終產品后投入使用 之前的時間段，也涵蓋產品投入使用之后直至產品 失效的時間段。

2 使用期限的適用原則

上述法規(guī)都提到，適用時才需生產企業(yè)提供 醫(yī)療器械的使用期限，本部分針對有源醫(yī)療器械的 適用原則進行討論。查閱歐盟使用期限指導原則[7] 和美國FDA使用期限指南[8]，要求對于有源植入類 醫(yī)療器械必須規(guī)定使用期限。由于有源植入類醫(yī)療 器械屬于高風險醫(yī)療器械，如植入式心臟起搏器、 植入式左心室輔助裝置，其大多一旦失效會危及生 命；因此，必須保證其使用期限內的安全有效性。 由此可見，在分析醫(yī)療器械可能退化的特性時，引 入風險管理的概念十分必要。生產企業(yè)應充分考慮 風險分析的結果及風險緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內產品的有效性能不會降低到不可 接受的程度。 在產品整個生命周期過程中，生產企業(yè)應通 過風險分析動態(tài)評價產品的使用期限。若產品上市 后在使用期限內未發(fā)生不可接受的風險，那么生產 企業(yè)可繼續(xù)宣稱上市前確定的預期使用期限；有些 生產企業(yè)收到上市后反饋對其產品進行改進、優(yōu) 化，如采用新材料，那么生產企業(yè)需評估該變化對 產品使用期限的影響；還有些生產企業(yè)可能出于商 業(yè)因素的考慮，如同類產品的使用期限宣稱時間更 長，盡管產品未發(fā)生變化，但對其產品進行了重新 評估，如通過更嚴格的加速老化試驗驗證其產品使 用期限的延長；若產品上市后在使用期限內其安全 性增加到風險不可接受的程度時，那么生產企業(yè)應 評估該風險并采取相應措施控制風險，重新評估產 品的使用期限。對于預期用于治療危及生命的疾病 且性能易于退化的高風險產品，如植入式心臟起搏 器、植入式左心室輔助裝置，生產企業(yè)應必須給出 該產品的使用期限，且應對保證在使用期限內該產 品的失效率接近零并進行相關的驗證。

3 使用期限的評價

3.1 評價路徑

按照產品結構的復雜程度，在《有源醫(yī)療器 械使用期限注冊技術審查指導原則》中給出了兩種 評價路徑。一種評價路徑為直接對產品進行評價。 這種路徑往往適用于結構相對簡單的產品，生產企 業(yè)可以通過對該產品的使用狀態(tài)列舉，分析其實際 臨床使用的情況，從而直接進行產品的使用期限的 評價，如牙科高速氣渦輪手機。一種評價路徑為將 產品分解為不同子系統/部件，對不同子系統/部件 的使用期限分別評價，最終得出整個產品的使用期 限。這種路徑通常適用于結構相對復雜的產品，尤 其在醫(yī)學影像類產品中應用較多，因為這類產品通 常由多個子系統構成，或由多個部件組成，如醫(yī)用 磁共振成像系統。產品的分解方式多種多樣，如分 解為關鍵部件及非關鍵部件、特征部件及非特征部 件、可更換部件及不可更換部件、運動部件及非運 動部件、電子部件及機械部件等，這些分解方式可 以單獨應用，也可以組合應用。

3.2 影響因素

有源醫(yī)療器械的使用期限是風險分析動態(tài)評 價產品的結果，既與產品上市前預期使用期限的分析相關，也與上市后產品的監(jiān)測、使用等過程相 關?！队性瘁t(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原 則》中列舉了產品的預期使用期限的影響因素，包 括高完善性元器件等關鍵部件、使用頻率和強度、 運輸儲存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護 維修情況及商業(yè)因素等。在產品使用過程中，對產 品的維修、維護和保養(yǎng)必不可少，可用度和維修頻 率也應納入考慮范圍之內。

在確定產品的使用期限時，應綜合考慮不同 的影響因素。由于產品使用期限的影響因素有許 多，生產企業(yè)可能無法控制所有因素，但如果考慮 得當，可以使這些因素對產品性能的影響最小化， 對于有源醫(yī)療器械來說，圍繞臨床應用相關的影響 因素應占比[敏感詞]。

3.3 評估方法

產品使用期限的具體評估方法應結合產品評 價路徑和影響因素進行恰當選擇，可以單獨采用一 種方法也可以組合采用多種方法，《有源醫(yī)療器械 使用期限注冊技術審查指導原則》中列舉了三種方法，分析如下。

1）對產品/關鍵部件使用加速老化試驗進行前 瞻性研究，和/或使用實時老化相關性進行驗證。 加速壽命試驗是使用期限驗證過程中應用比較廣泛 的一種方法，對于有源醫(yī)療器械來說，應用此種方 法最關鍵的是加速模型的選擇，可參考“產品加速 試驗方法”（GB/T 34986）[11]。特別是對于有源植 入類醫(yī)療器械，如植入式心臟起搏器、植入式人工 耳蝸，其設計使用壽命大多都為幾年，在上市前以 獲取準確的故障時間或使用壽命信息為目地的試驗 常常是不可行的做法。GB16174.1提到公認的辦法 是改變試驗環(huán)境（加速試驗），以縮短獲得信息所 需的時間[10]。

2）匯總研究產品或同類產品的經驗數據，這 些數據應是真實、充足、無偏和具有可追溯性，數 據類型可以是測試數據、安裝使用情況、維修率或 維修記錄、投訴歷史或公開文獻的研究等。生產企 業(yè)在類比分析時應注意在同等基準條件的前提下進 行研究。

3）對產品/關鍵部件進行可靠性評估分析、模 擬測試或其他理論及仿真計算。這類方法多用于有源醫(yī)療器械中電子元器件的使用期限分析，如采用 可靠性預測[12]的方法預測電子元器件的平均故障間隔時間（Mean Time Between Failure，MTBF）。

3.4 實例討論

沒有統一的使用期限研究標準適用于所有的 醫(yī)療器械，也并非所有的研究標準都適用于所有的 醫(yī)療器械，生產企業(yè)應依據醫(yī)療器械的特點，選擇 合理的評價方式，分析其使用期限的影響因素，采 用恰當的評估方法，最終確定產品的使用期限。以 牙科高速氣渦輪手機為例，其結構組成通常由機 頭、手柄和接頭組成。臨床使用情況與用于鉆牙、 磨牙的使用頻率相關，使用后需消毒滅菌。生產企 業(yè)可以考慮直接對產品的使用期限進行驗證，如通 過建立使用頻率的加速老化試驗模型對產品進行試 驗；通過產品可耐受的滅菌方式對其進行滅菌試驗 等進行多角度的充分驗證。并在產品的風險分析資 料中進行分析，說明其使用期限內是否導致不可接受的風險。

對于醫(yī)用磁共振成像系統，其系統龐大，結 構復雜，通常由磁體子系統、梯度子系統、射頻子 系統、患者支撐裝置、信號采集和圖像重建子系 統、主計算機和圖像顯示子系統以及生理信號檢測 與控制子系統等組成。顯然，對系統整體分析其使 用期限不太現實，因此可以考慮將醫(yī)用磁共振成像 系統按子系統分解來評價，以不可更換子系統的使 用期限作為整個系統的使用期限。每個子系統又可 以被進一步分解，如磁體子系統可以分解為超導線 圈、低溫容器、真空容器、懸掛裝置等關鍵部件， 如對于超導線圈可以考慮采用可靠性預計的方法預 計電子元器件的MTBF，對于懸掛裝置可考慮使用 可靠性仿真方法預計其失效時間分布，并評估其穩(wěn) 定性。在臨床使用中，患者支撐裝置的機械運動頻 率是影響其使用期限的關鍵因素，可以考慮采用加 速壽命試驗進行驗證。同時在產品的風險分析資料 中進行分析，說明其使用期限內是否導致不可接受 風險。對于進口生產企業(yè)，其生產的產品可能已在 境外上市多年，如能提供境外上市的經驗數據也可 作為產品的使用期限依據，但要注意提供數據的分 布信息，給出置信區(qū)間。

4 總結

有源醫(yī)療器械的使用期限研究應貫穿整個產 品生命周期，生產企業(yè)應在生產研發(fā)過程中，通過 風險分析動態(tài)考慮產品的使用期限；在注冊申請 時，按照相關法規(guī)要求在研究資料、說明書及標簽樣稿中聲明有源醫(yī)療器械的使用期限，同時應在 產品的風險分析資料中予以考慮。由于不同產品的 使用期限的影響因素不同，其使用期限的聲明并不 限于用時間段來表示，還可以用使用次數來表示， 也可以通過臨床使用情況將次數換算為時間段。同 時，應給出產品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響 因素。一般情況下也應提供關鍵部件的使用期限， 如X射線計算機體層攝影設備，應在明確該產品使 用期限的同時，明確其關鍵部件管組件在何種使 用條件下的曝光次數。若產品發(fā)生與使用期限相 關的變更時，應重新考慮各影響因素對使用期限的影響。

目前，我國有源醫(yī)療器械的使用期限研究尚 處于起步階段，尚未形成系統化的標準體系和評價 方法，如何科學系統的進行這方面的研究值得生產企業(yè)、檢驗檢測機構與監(jiān)管部門共同探索。

參考文獻：
[1] 中華人民共和國國務院. 中華人民共和國國務院令 第680號 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[EB/OL].（2017- 05-04）[2020-02-06]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/ CL2076/331389.html.
[2] [敏感詞]食品藥品監(jiān)督管理總局. 2014年第6號醫(yī)療器械說 明書和標簽管理規(guī)定[EB/OL].（2014-07-30）[2020- 02-06]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2186/300662. html.
[3] [敏感詞]食品藥品監(jiān)督管理總局. 關于公布醫(yī)療器械注冊申 報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第43 號）[EB/OL].（2014-09-05）[2020-02-04]. http://samr. cfda.gov.cn/WS01/CL0087/106095.html.
[4] [敏感詞]藥品監(jiān)督管理局. 關于發(fā)布有源醫(yī)療器械使用期限 注冊技術審查指導原則的通告（2019年 第23號）[EB/ OL].（2019-05-14）[2020-03-18]. http://www.nmpa.gov. cn/WS04/CL2138/337726.html.
[5] European Commission. Council Directive93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices AnnexⅠ[EB/ OL].（1993-06-14）[2020-02-06]. https://eur-lex. europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:0199 3L0042-20071011.
[6] The European Association for Medical devices of Notified Bodies. Recommendation-NB-MED-R2_5_1-5_ rev4 Technical Documentation[EB/OL].（2010-03-29）[2020-02-06] https://www.team-nb.org/nb-meddocuments/.
[7] European Commission. Meddev 2.2/3 rev.3“USE-BY” DATE”[EB/OL].（1998-06）[2020-02-06]. http:// ec.europa.eu/DocsRoom/documents/10288/attachments/1/ translations.
[8] FDA. Shelf life of medical devices[EB/OL].（1991-04） [2020-02-06]. https://www.fda.gov/regulatory-information/ search-fda-guidance-documents/shelf-life-medicaldevices.
[9] [敏感詞]市場監(jiān)督管理總局，[敏感詞]標準化管理委員會. 醫(yī) 用電氣設備第1部分：基本安全和基本性能的通用要 求：GB9706.1-2020[S]. 北京：中國標準出版社，2014.
[10] 中華人民共和國[敏感詞]質量監(jiān)督檢驗檢疫總局，中國國 家標準化管理委員會. 手術植入物 有源植入式醫(yī)療器 械 第1部分：安全、標記和制造商所提供信息的通用 要求：GB16174.1-2015 [S]. 北京：中國標準出版社， 2017.
[11] 中華人民共和國[敏感詞]質量監(jiān)督檢驗檢疫總局，中國 [敏感詞]標準化管理委員會. 產品加速試驗方法：GB/T 34986-2017 [S]. 北京：中國標準出版社，2017. [12] 中國人民解放軍總裝備部. 電子設備可靠性預計手冊： GJB/Z 299C-2006[S]. 北京：中國人民解放軍總裝備 部，2006.

中國藥事 2020 年 8 月 第 34 卷 第 8 期