閔玥 1 ，周雯雯 2 ，潘碩 1 ，黃亦武 3 ，劉斌 1 ，盧忠 1 （1. [敏感詞]食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081；2. [敏感詞]藥品監(jiān)督管理局，北京 100053；3. 上海市食品藥品監(jiān)督管理局，上海 200003）

摘要 目的：解讀個性化醫(yī)療器械術(shù)語 , 為未來個性化醫(yī)療器械監(jiān)管要求的建立提供參考。

方法：本文主要介紹了國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（IMDRF）發(fā)布的《個性化醫(yī)療器械術(shù)語》指南 , 解讀和 對比定制式醫(yī)療器械、患者匹配醫(yī)療器械和適應(yīng)性醫(yī)療器械三類個性化醫(yī)療器械。

結(jié)果與結(jié)論：在醫(yī)療器械的設(shè)計、生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)，三類個性化醫(yī)療器械的個性化程度不同。 

關(guān)鍵詞： 個性化醫(yī)療器械 ; 定制式醫(yī)療器械；患者匹配醫(yī)療器械；適應(yīng)性醫(yī)療器械 

中圖分類號：R95 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1002-7777(2019)01-0041-04 doi:10.16153/j.1002-7777.2019.01.007 

Interpretation of Personalized Medical Device Terms Published by IMDRF 

Min Yue1 , Zhou Wenwen2 , Pan Shuo1 , Huang Yiwu3 , Liu Bin1 , Lu Zhong1 (1. Center for Medical Device Evaluation of CFDA, Beijing 100081, China; 2. National Medical Products Administration, Beijing 100053, China; 3. Shanghai Municipal Food and Drug Administration, Shanghai 200003, China)

Abstract Objective: To interpret personalized medical device terms in order to provide references for establishing regulatory requirements for personalized medical devices in the future.

Methods: This article mainly introduced the Guidance of Personalized Medical Device Terms published by international medical device regulators forum (IMDRF) to interpret and compare three types of personalized medical devices, such as customized medical devices, patient-matched medical devices and adaptive medical devices.

Results and Conclusion: The three types of personalized medical devices have different levels of personalization in the aspects of design, production and use.

Keywords： personalized medical devices; customized medical devices; patient-matched medical devices; adaptive medical devices

1 前言

提到“個性化”，很容易讓人聯(lián)想到“個體 化、定制式、精準(zhǔn)化”等一系列相近詞語。雖然表 面看不同詞語有些許差異，但最重要的是探究文字 背后的內(nèi)涵，特別是人為賦予的內(nèi)容。他們的共通 之處是根據(jù)需求“量體裁衣”和“對癥下藥”。

“個性化醫(yī)療”并不是新概念，早在醫(yī)療技術(shù)尚不發(fā)達(dá)的年代，可供外科醫(yī)生選擇的治療手段 很少，只能就地取材，創(chuàng)新治療方法。以骨折治療 為例，中國古代除了有用竹板外固定骨折部位的方 法，民間更有柳枝接骨內(nèi)固定的記載。最早的個性 化醫(yī)療器械逐漸被批量化產(chǎn)品所替代，治療的理念 從以“患者”為中心，向以“產(chǎn)品”為中心轉(zhuǎn)移。 換句話說，從給予患者[敏感詞]治療方法，到為患者選擇現(xiàn)有合適的治療方案，兩者在資源、時間、費(fèi)用 等方面有著本質(zhì)的差異。

而如今，個性化醫(yī)療重新回到人們的視野中， 甚至有愈演愈烈的趨勢，這背后是科學(xué)技術(shù)快速發(fā) 展和公眾對于醫(yī)療服務(wù)需求的增長在推助。比如， 人類基因組序列測定技術(shù)的進(jìn)步，為精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí) 現(xiàn)提供了可能[1]?；ヂ?lián)網(wǎng)的普及，為遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù) 的興起提供了虛擬場所和媒介[2]。3D打印技術(shù)的迅 猛發(fā)展，為定制式醫(yī)療器械的研發(fā)提供了機(jī)遇。但 是，創(chuàng)新帶來臨床受益的同時，也可能引發(fā)未知風(fēng) 險，各國監(jiān)管部門對于個性化醫(yī)療器械這類產(chǎn)品抱 有不同的態(tài)度，陸續(xù)制定了尺度不一的監(jiān)管要求， 同時在實(shí)施運(yùn)行中不斷發(fā)現(xiàn)問題和進(jìn)行反思。正是 基于這一點(diǎn)，醫(yī)療器械監(jiān)管國際組織開始系統(tǒng)性地 開展個性化醫(yī)療器械的研究，制定全球統(tǒng)一的要求，在保證產(chǎn)品安全性和有效性的前提下，激發(fā)行業(yè)的創(chuàng)新熱情，促進(jìn)新產(chǎn)品的研發(fā)應(yīng)用。

2 個性化醫(yī)療器械術(shù)語指南介紹

IMDRF全稱為國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇[3]， 是由中國、美國、歐盟、加拿大、澳大利亞等多 個[敏感詞]和地區(qū)的醫(yī)療器械監(jiān)管部門共同形成的非營 利性組織，共同討論和協(xié)調(diào)醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)和政策，進(jìn)一步促進(jìn)全球監(jiān)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。IMDRF下設(shè) 多個工作組，負(fù)責(zé)具體工作項(xiàng)目研究和相應(yīng)技術(shù)文件的起草。WHO、行業(yè)協(xié)會等機(jī)構(gòu)作為觀察員或 相關(guān)機(jī)構(gòu)參與到工作組的溝通討論中。

2017年9月，個性化醫(yī)療器械工作組正式成立，主要研究個性化醫(yī)療器械的術(shù)語和監(jiān)管要求。 經(jīng)過一年的文件起草、征求意見和反復(fù)討論， 2018年9月《個性化醫(yī)療器械術(shù)語》指南將正式由 IMDRF管理委員會批準(zhǔn)發(fā)布，標(biāo)志著國際上對于 “個性化醫(yī)療器械”這一大類產(chǎn)品形成了初步統(tǒng)一 的認(rèn)識。

指南內(nèi)容包括簡介、范圍、參考資料、定義和示例附錄。本文將對定義部分進(jìn)行解讀。在回答 “什么是個性化醫(yī)療器械”這個問題之前，IMDRF 將其進(jìn)一步分解為“哪些醫(yī)療器械屬于個性化醫(yī)療 器械”。根據(jù)個性化程度從高到低，將其分為定制 式醫(yī)療器械（Custom-made Device）、患者匹配醫(yī) 療器械（Patient-matched Medical Device）和適應(yīng)性 醫(yī)療器械（Adaptable Medical Device）。為了進(jìn)一 步區(qū)分三者概念上的差異，將其“個性化”分別 拆分到醫(yī)療器械設(shè)計、生產(chǎn)和使用三個環(huán)節(jié)展開討 論，細(xì)分其個性化程度（如表1）。

預(yù)期用途或適用范圍可以體現(xiàn)醫(yī)療器械的本 質(zhì)特征，也是其風(fēng)險分類的基礎(chǔ)。無論是定制式、 患者匹配或者適應(yīng)性醫(yī)療器械，在臨床使用環(huán)節(jié)均 是個性化應(yīng)用，這是三者的共同點(diǎn)，也是個性化醫(yī) 療器械與其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的[敏感詞]區(qū)別。換句話 說，設(shè)計和生產(chǎn)環(huán)節(jié)體現(xiàn)了定制式、患者匹配和適 應(yīng)性醫(yī)療器械的差異。需要補(bǔ)充的是，目前大部分 的個性化醫(yī)療器械多是為了滿足人體解剖匹配或特 殊的病理情況，以骨科和口腔醫(yī)療器械產(chǎn)品為主。

2.1 適應(yīng)性醫(yī)療器械

在適應(yīng)性醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，引入了“批 量生產(chǎn)”的概念，包括有以下特征：以連續(xù)生產(chǎn)運(yùn) 行或同批次生產(chǎn)的醫(yī)療器械；基于標(biāo)準(zhǔn)尺寸或設(shè) 計；并非專為特定個人設(shè)計。工業(yè)化流水線生產(chǎn)實(shí) 現(xiàn)了單一工種工作效率的[敏感詞]化，極大提高了產(chǎn) 品的效率。但是，批量生產(chǎn)的[敏感詞]特點(diǎn)和目標(biāo)是產(chǎn) 品的同質(zhì)性，從某種程度上說，這與個性化所追求 的“精準(zhǔn)性”和“差異性”相悖。適應(yīng)性醫(yī)療器械是一類具有標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計、批量生產(chǎn)的醫(yī)療器械，但 同時“允許醫(yī)生根據(jù)制造商的驗(yàn)證說明，在手術(shù)中 對產(chǎn)品進(jìn)行一定調(diào)整、校正、組裝或成型，來更好 地滿足個體患者的特定解剖生理特征?！崩?，用 于植入脊柱胸腰椎后路，起到穩(wěn)定和矯形作用的脊 柱后路釘棒系統(tǒng)，醫(yī)生需要根據(jù)臨床需求從螺釘、 棒、鉤、連接器、多米諾接頭等部件中進(jìn)行選擇， 同時，醫(yī)生還可能對脊柱棒進(jìn)行一定程度的彎折， 來更好匹配患者脊柱生理曲線。

2.2 患者匹配器械

從本質(zhì)上看，適應(yīng)性醫(yī)療器械是在標(biāo)準(zhǔn)化設(shè) 計的醫(yī)療器械基礎(chǔ)上，使用中進(jìn)行微調(diào)，以適應(yīng)個 性化需求。從設(shè)計和生產(chǎn)流程上看，還是標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn) 品。但是，定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械， 從設(shè)計和生產(chǎn)源頭，打破了標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械的禁 錮，但兩者有何差異呢？如果回溯醫(yī)療器械從個性 化到批量標(biāo)準(zhǔn)化的過程可以發(fā)現(xiàn)，為了使可供醫(yī)生 選擇的型號規(guī)格能充分滿足大部分人的解剖匹配和 生理匹配，同時，避免造成不必要的庫存和浪費(fèi)， 研發(fā)者對特定區(qū)域人口學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計和分類，最終將其[敏感詞]代表性的規(guī)格尺寸定型，這就是標(biāo)準(zhǔn)化 設(shè)計的醫(yī)療器械的來由。 但是在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，確定一個產(chǎn)品的規(guī) 格、尺寸、參數(shù)有很多，不同參數(shù)的組合才指向一 個具體產(chǎn)品，如一塊鋼板需要至少確定長度、寬度、厚度及螺釘孔的結(jié)構(gòu)、分布和數(shù)量等參數(shù)。那 么，實(shí)際生產(chǎn)中會考慮到種種因素，而舍去大部分 的參數(shù)組合，保留小部分參數(shù)組合。

但是，每個患者的實(shí)際情況不相同，由于型號規(guī)格的限制，可能 要“削足適履”而不是“量體裁衣”，從而產(chǎn)生產(chǎn) 品與患者結(jié)構(gòu)不匹配和加速疲勞磨損的問題。人體 解剖尺寸有一定邊界值，不可能無限大或無限小， 為了給臨床使用提供一定的靈活度，將對規(guī)格、尺寸的嚴(yán)格限定延伸為對規(guī)格、尺寸范圍的限定，就 產(chǎn)生了患者匹配器械。所以，患者匹配器械具有特 定設(shè)計范圍，產(chǎn)品的安全和有效性也應(yīng)經(jīng)過充分的 驗(yàn)證，不能超過該特定設(shè)計范圍。在臨床應(yīng)用中， 往往需要采用患者醫(yī)學(xué)數(shù)字成像，并通過DICOM 文件保存，制造商通過3D打印技術(shù)快速成型，獲得最終產(chǎn)品，比如骨科外科手術(shù)導(dǎo)板。

2.3 定制式醫(yī)療器械

醫(yī)療對象有時具有更加復(fù)雜和難以預(yù)測的情形，比如罕見疾病或罕見的生理結(jié)構(gòu)，無論是從產(chǎn) 品實(shí)現(xiàn)性角度，還是從人道主義角度出發(fā)，定制式 醫(yī)療器械都是[敏感詞]選擇。與患者匹配器械不同，醫(yī) 生在定制式產(chǎn)品的設(shè)計中發(fā)揮重要的作用，需要提 出具體設(shè)計特征，包括產(chǎn)品的必要特征、配合使用 的產(chǎn)品以及與手術(shù)相關(guān)的具體要求?？梢哉f，需要 制定一套完整的手術(shù)方案，實(shí)現(xiàn)真正的個性化治 療。就此可見，定制式醫(yī)療器械其個性化可能完全 超出可驗(yàn)證的范圍，同時，市場上沒有可供選擇的 替代產(chǎn)品。這既是定制式醫(yī)療器械的產(chǎn)生條件，也 是它的特點(diǎn)，即僅用于少數(shù)特殊情形。

3 討論

告別手工作業(yè)的加工模式，當(dāng)今的個性化醫(yī) 療器械正在越來越多地借助先進(jìn)技術(shù)和科學(xué)發(fā)展的 便利。企業(yè)研發(fā)時依托行業(yè)大數(shù)據(jù)形成基本的雛 形，并通過預(yù)測模型，對產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn) 行評估，大幅度縮短產(chǎn)品研發(fā)周期?；颊哂跋駥W(xué) 數(shù)據(jù)通過一系列軟件的處理和轉(zhuǎn)換，生成3D設(shè)計 圖，醫(yī)生和研發(fā)者可以通過互聯(lián)網(wǎng)平臺將其下載到 客戶端，在線討論并快速修改產(chǎn)品設(shè)計方案。3D 打印技術(shù)的快速發(fā)展，不僅實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的快速成型， 通過后處理，其性能也在不斷提升，甚至逼近傳統(tǒng) 加工工藝。傳統(tǒng)醫(yī)療模式也在發(fā)生轉(zhuǎn)變，為了給患 者快速和[敏感詞]的個性化服務(wù)，醫(yī)院也在深度參與產(chǎn) 品的研發(fā)、生產(chǎn)和后續(xù)處理，從提供診治方案到參 與產(chǎn)品設(shè)計和生產(chǎn)，其角色在不斷地豐富。面對個 性化醫(yī)療引發(fā)的巨大變革，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也面臨著極大 的挑戰(zhàn)。首先，監(jiān)管對象從點(diǎn)擴(kuò)大到面，監(jiān)管環(huán)節(jié) 從企業(yè)工廠到醫(yī)院加工中心，技術(shù)發(fā)展日新月異， 全球各國都在尋求合理的解決辦法[4]。IMDRF工作 組的研究無疑是一次各國監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和看法的碰撞和 交流。雖然本指導(dǎo)原則涉及范圍較窄，只對個性化 醫(yī)療器械的分類和定義進(jìn)行了解讀，但是為今后國 際通用的個性化產(chǎn)品監(jiān)管路徑的確立奠定了基礎(chǔ)。 個性化醫(yī)療器械術(shù)語的制定最終是為了政府部 門監(jiān)管所用，所以在體現(xiàn)產(chǎn)品的自然屬性的同時， 一定會考慮監(jiān)管屬性。定義和術(shù)語充分考慮現(xiàn)在各 國的監(jiān)管基礎(chǔ)和研究進(jìn)展。目前，美國、歐盟等國 家和地區(qū)都有個性化醫(yī)療器械相關(guān)的法規(guī)要求[5]； 韓國等[敏感詞]有相關(guān)的技術(shù)審評指導(dǎo)原則。我國從 2002年起將定制式義齒納入醫(yī)療器械監(jiān)管范圍[6]， 2003年明確了定制式義齒的管理類別和相關(guān)注冊申請要求[7]。2018年2月，我國正式發(fā)布了《定制式 增材制造醫(yī)療器械技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見 稿）[8]，同年9月發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管 理規(guī)定（試行）》（征求意見稿）[9]，標(biāo)志著我國 個性化醫(yī)療器械監(jiān)管的新紀(jì)元。雖然各國對于個性 化醫(yī)療器械監(jiān)管有基本的共識，但是考慮到各國的 實(shí)際情況，也會在具體條款和執(zhí)行層面進(jìn)行細(xì)化要 求。例如，醫(yī)生參與產(chǎn)品設(shè)計是個性化醫(yī)療器械的一大特點(diǎn)，特別是定制式醫(yī)療器械，可能無法參照 現(xiàn)有產(chǎn)品設(shè)計，也無法經(jīng)過傳統(tǒng)驗(yàn)證方法對其安 全、有效性進(jìn)行確認(rèn)。此外，我國醫(yī)療產(chǎn)品與醫(yī)療 服務(wù)分屬兩個部門監(jiān)管，對于這類介于產(chǎn)品與服務(wù) 之間的情形，涉及到研發(fā)生產(chǎn)、臨床使用、使用后 追溯和不良事件上報等環(huán)節(jié)，考慮到目前醫(yī)生和制 造商的教育背景、工作經(jīng)驗(yàn)，以及對醫(yī)療器械監(jiān)管 要求的理解和執(zhí)行能力，很難將其職責(zé)單純地劃分 為醫(yī)生或制造商。

4 結(jié)束語

我國個性化醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展有著一定的優(yōu)勢。人口基數(shù)大，在健康人群和患病人群隊(duì)列研究 的規(guī)模上和樣本的多樣性上有顯著優(yōu)勢；開展大規(guī) 模、多中心臨床研究的速度和成本也有一定的優(yōu) 勢。雖然行業(yè)對個性化醫(yī)療器械的研發(fā)熱情高漲， 進(jìn)展迅猛，但在產(chǎn)品全生命周期管理的建立和持 續(xù)改進(jìn)上仍比較薄弱。無論是成熟企業(yè)，亦或是初 創(chuàng)企業(yè)，如果不能在質(zhì)量管理體系環(huán)境下研發(fā)新產(chǎn)品，那么能保證安全和有效性的只是這一個產(chǎn)品， 而不是每一個產(chǎn)品。這對于個性化醫(yī)療器械尤為重 要。綜上，個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管，與其說是對每批次產(chǎn)品的監(jiān)管，不如說是對研發(fā)生產(chǎn)責(zé)任方能力和執(zhí)行力的監(jiān)管。

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中國藥事 2019 年 1 月 第 33 卷 第 1 期