塔娜1，王涵2，李耀華1*（1. [敏感詞]藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心，北京 100081；2. 中國食品藥品檢定研究院，北京 102629）

摘要：本文分別介紹了中美兩國對創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械的審評審批途徑，通過對比研究，為我國完善創(chuàng)新和臨床急需產品快速上市途徑提供依據。

關鍵詞： 醫(yī)療器械；創(chuàng)新；臨床急需；審評審批

中圖分類號： R95 文獻標識碼：A 文章編號：1002-7777(2019)04-0470-05 doi:10.16153/j.1002-7777.2019.04.018

A Brief Introduction to and Thoughts on the Review and Approval of Innovative and Clinically Urgently Needed Medical Devices in China and U.S.

Ta Na1 , Wang Han2 , Li Yaohua1* (1. Center for Medical Device Evaluation of NMPA, Beijing 100081, China; 2. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 102629, China)

Abstract: This article introduced the review and approval of innovative and clinically urgently needed medical devices in China and U.S., and provided the references for improving innovation and rapid marketing for the clinically urgently needed medical devices in China through comparative study.

Keywords: medical devices; innovation; clinically urgently needed; review and approval

醫(yī)療器械，是指直接或者間接用于人體的儀 器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關的物品，可用于疾病的診斷、 預防、減緩和治療[1-2]，監(jiān)管部門通過上市前審評和上市后監(jiān)管保障患者安全。2017年10月中共中央 辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批 制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[3-4]，明確提出加快臨床急需藥品醫(yī)療器械審評審批和支持 罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)。本文通過對比中美兩國對創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械的審評審批途徑， 為我國醫(yī)療器械監(jiān)管提供參考。

1 美國食品藥品監(jiān)督管理局

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）根據醫(yī)療器械風險，將其分 為三類，由醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）負責按照 法規(guī)要求開展醫(yī)療器械產品的上市前審批工作。 Ⅰ類為低風險產品，通過常規(guī)管理能夠保證其安全 性和有效性；Ⅱ類為中風險產品，需要一般或特殊 措施能夠控制其安全性和有效性；Ⅲ類為高風險產 品，需要特殊措施控制風險[5]。

在美國醫(yī)療器械可通過兩種途徑合法上 市，一是開展臨床研究并提出上市前批準申請 （PMA）；再就是提交510（k）通知，論證醫(yī)療 器械實質等同于已上市產品即參照器械，不需要 提交PMA[6-8]。多數Ⅰ類和部分Ⅱ類產品可豁免510（k），多數Ⅱ類產品需要510（k），510（k）審評時間在90天內[9]。當產品無已上市參照器械時， 可通過重新分類申請（De Novo）上市銷售，De Novo申請僅限Ⅰ類和Ⅱ類產品[10]。Ⅲ類產品常用于 支持或維持生命、對保護人類健康起至關重要的作 用，或存在導致病痛或傷害的潛在、過度風險的產品，例如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、 人工血管等，為[敏感詞]限度保證產品安全，美國FDA要求Ⅲ類產品在上市銷售前需要申請PMA，PMA是 最嚴格的醫(yī)療器械上市申請批準程序，類似于新藥 注冊申請，需要通過臨床數據針對器械的安全性和 有效性提供合理證據，審評時間在180天以內[11]。

目前，FDA為鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新，滿足危及生 命的疾病的醫(yī)療需求并加速患者使用新器械，制定 了針對創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械的特別審評審批程 序，主要包括優(yōu)先審批（priority review of premarket submissions）和加速審批通道（expedited access pathway，EAP）。

1.1 優(yōu)先審批

2013年5月17日，FDA發(fā)布了針對臨床急需 和創(chuàng)新醫(yī)療器械的優(yōu)先審批（priority review）途 徑[12]，該途徑可用于PMA、510（k）或De Novo申 請，獲批的產品可進入優(yōu)先審批隊列排隊審評，并 獲得小組審評、專家會審評等更多的審評資源。獲 得優(yōu)先審批的醫(yī)療器械必須是用于治療或診斷危及 生命、不可逆衰竭性疾病或狀況，或滿足下述任 一一個條件：1）產品運用的突破性技術可為現有 臨床治療帶來重要意義。比如經導管主動脈瓣能夠 通過股動脈送入介入導管，將人工心臟瓣膜輸送至 主動脈瓣區(qū)打開，從而完成人工瓣膜置入，恢復瓣 膜功能，置入過程無需開胸，術后恢復快，這對于 患者而言多了一種治療選擇，臨床意義重大。2） 現有市場無可替代的治療或診斷手段。3）產品有 突出的、優(yōu)于現有已批準產品的臨床優(yōu)勢。臨床優(yōu) 勢指能夠更早期或更準確進行診斷，或者與現有治 療方法相比較其有效性和安全性大幅提升，比如對 無法耐受現有治療手段的患者提供有效治療，相同 療效下大幅降低治療的毒副作用，或者診斷子癇前 期的體外診斷試劑等。4）產品的使用符合患者利 益，比如腫瘤標志物檢測相關的試劑，可指導臨床用藥，使患者能夠有針對性地接受治療。

值得一提的是，優(yōu)先審批通道不僅能由申報人提出，也可由審評人員根據產品特性提出，一個 在審產品一旦進入優(yōu)先審批通道，類似產品也將納 入優(yōu)先審批通道。

1.2 加速審批通道

加速審批通道面向那些著眼于未解決的危害 生命的、或不可逆衰弱疾病的臨床需求的醫(yī)療器 械，該通道旨在縮短此類器械的上市所需時間，使 患者更早地使用以提高生命質量或維持生命，加速 審批通道僅適用于PMA和De Novo申請[13]。

不同于優(yōu)先審批通道，加速審批通道僅通過申 請人申請并經FDA批準后方可進入。產品獲準進入 加速審批通道后，可享受互動式審評、高級管理層 介入（辦公室級別或中心級別）、FDA指定的項目 經理人參與數據開發(fā)計劃[14]以及審評排隊優(yōu)先等權 利。加速審批通道的申請流程：1）提出加速審批通 道申請：加速審批通道的申請只能由申請人以提交 數據開發(fā)計劃（data development plan）草稿的方式提 出。FDA規(guī)定同類產品可同時進入快速審評通道， 直到有類似產品的安全性和有效性經上市前和上市 后數據得到充分驗證。2）審核數據開發(fā)計劃草稿： FDA收到數據開發(fā)計劃草稿后，30天內作出是否同 意產品進入快速審批通道的決定。對允許進入加速 通道的產品，FDA將介入產品研發(fā)、臨床研究器械 豁免（investigational device exemption，IDE）、PMA、 De Novo等程序的申請。3）審核上市申報資料：完 成數據開發(fā)計劃并按照計劃要求獲得規(guī)定數據后， 申請人根據產品風險程度來決定提交申請的類型。 4）上市后數據收集和評估：對部分產品而言，為加 速上市，將部分上市前數據的要求轉移至上市后， 并要求申請人根據上市后數據評估，及時變更標簽 內容，即附加條件的批準[15]。5）加速審評通道的撤 銷：加速審批通道的申請不會因同類產品上市而被 撤銷，但如遇申請人提供虛假申報資料，FDA有權 在批準上市前的任何時期撤回快速審評通道決定。

2 我國藥品監(jiān)督管理局

與美國類似，我國根據醫(yī)療器械產品風險，將 其分為三類，[敏感詞]類為低風險產品，第二類為中等風 險產品，第三類為高風險產品。《醫(yī)療器械監(jiān)督管理 條例》規(guī)定：[敏感詞]類產品的上市銷售需要申請人向 所在地區(qū)的市級人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備 案；第二類由省級食品藥品監(jiān)督管理部門實施產品注 冊管理；第三類由[敏感詞]藥品監(jiān)督管理局實施產品注冊管理。為鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新，使患者及時用上安 全可靠的創(chuàng)新醫(yī)療器械，我國發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器 械特別審批程序》和《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》。

2.1 創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序

《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序》[16]按照早期介入、專人負責、科學審批的原則，在標準不降低、 程序不減少的前提下，對創(chuàng)新醫(yī)療器械予以優(yōu)先辦 理。創(chuàng)新指具有核心技術發(fā)明專利[17]、產品工作原理 或機理為國內首創(chuàng)、有顯著的臨床應用價值的產品。

創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序要求申請人在提 交申請前應已完成產品的前期研究，具有基本定型 的產品，并在提交產品注冊申請前提出創(chuàng)新醫(yī)療器 械特別審批申請。獲得特別審批后，申請人可與監(jiān) 管部門指定的專人及時溝通獲得指導，享受優(yōu)先接 受質量管理體系檢查和注冊檢驗的權利[18-19]。

2.2 醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序[20]

自《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批 制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）[3]發(fā)布后，為 了更好地激勵創(chuàng)新、營造創(chuàng)新的社會氛圍，[敏感詞]藥 品監(jiān)督管理局針對境內第三類和進口第二、三類醫(yī) 療器械發(fā)布了《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》，并提出 各省藥品監(jiān)督管理部門可依據自身情況制定行政區(qū) 域內第二類醫(yī)療器械注冊優(yōu)先審批工作規(guī)范。

《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》有嚴格的準入條 件，對病種（適用罕見病、惡性腫瘤、老年人特有 和多發(fā)疾病）、人群（老年人、兒童）、臨床需求 （臨床急需，尚無有效診斷或者治療手段）、臨床 效果（有明顯臨床優(yōu)勢）等均有要求。獲得優(yōu)先審 批的申請人可享受技術審評過程單獨排序、優(yōu)先審 評，優(yōu)先安排注冊質量管理體系核查和優(yōu)先進行行 政審批等權利。但已按照創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程 序進行審批的產品，不可申請優(yōu)先審批程序。

3 對比研究

中美兩國對創(chuàng)新和臨床急需產品的審評審批 程序均有明確規(guī)定，為加速產品上市，采取的共性 措施有加強申請人和審評人員間的溝通、加快審評 審批、進入優(yōu)先審評排序序列等。除上述共性措 施，FDA的有些做法值得我們學習借鑒。

3.1 FDA對創(chuàng)新產品的早期介入方式更加明確、 介入更徹底

FDA提出數據開發(fā)計劃這一全新概念，通過與 申請人共同完善數據開發(fā)計劃來完成對產品研發(fā)的早期介入。數據開發(fā)計劃要求由申請人向FDA提供 數據開發(fā)計劃草稿，草案內容包含申請人計劃收集 的上市前和上市后數據，PMA申請時擬提交的數據 類型，上市前和上市后數據的分析利用方法等等。 FDA基于草稿，對申請人的數據開發(fā)計劃能否支持 注冊申報產品安全性和有效性進行判斷，并派審評 人員與申請人共同改進數據開發(fā)計劃。通過與申請 人共同完善數據開發(fā)計劃，實現FDA從產品研發(fā)就 開始介入，包括研發(fā)過程的關鍵階段、動物試驗、 臨床試驗、質量體系建立、注冊申報資料填寫等。

我國監(jiān)管部門發(fā)布的《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審 批程序》也提出了早期介入的概念，但其本質是申 請人提交申報資料后，經監(jiān)管部門審核，對滿足創(chuàng) 新要求的由專人負責一路綠燈依照規(guī)定程序進行審 評審批，僅僅是一種程序優(yōu)先，而對產品研發(fā)過程 的介入很少[21-23]。

3.2 FDA的監(jiān)管更加科學、系統(tǒng)

FDA的審評結論是基于申請人提交的申報資料 和同類產品上市后的種種表現。但面對全新的醫(yī)療 器械時，無同類產品上市后表現供參考，因此，出于對患者負責的態(tài)度，技術審評人員希望申請人盡可能多地提供臨床試驗數據，可這一過程無疑將大 大延緩新產品上市。

通過不斷地探索，FDA意識到對于臨床急需的 新產品或新技術而言，通過衡量產品攜不確定性上 市后的風險和患者獲益兩個因素，更能夠作出利于 患者獲益的決定，而且大大減輕申請人負擔，鼓勵 研發(fā)。基于此種考慮，FDA在2012年3月發(fā)布了在 上市申報資料的審核中考慮風險-獲益因素的指導 原則[24]，接著2017年12月發(fā)布了申請人最小負擔原 則的指導原則草案[25]，風險-獲益原則和最小負擔 原則作為FDA監(jiān)管科學的核心要義，在創(chuàng)新或臨床 急需醫(yī)療器械的審評制度中均有體現，如在對創(chuàng)新 醫(yī)療器械的技術審評過程中，減少上市前數據提交 要求而提高對上市后數據的收集和監(jiān)控要求等。

反觀國內監(jiān)管，《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程 序》這樣的制度性文件，多是對監(jiān)管程序的闡述， 缺乏監(jiān)管科學理論支撐[26-28]。這也導致在制度的制 定過程中，總是難以涵蓋所有情況，一旦遇見特殊 情況，只能按照制度執(zhí)行，而無理論作指導。

3.3 FDA對上市后數據的利用率更高

FDA對多數創(chuàng)新或臨床急需產品的批準均帶有附加條件，即通過對上市后數據的收集分析為產品 安全和有效提供進一步的證據，也為今后同類產品 的技術審評提供支持。而凡此種種是依賴FDA將上 市后數據納入內部數據庫實現的。 FDA上市后數 據庫免費對外開放，供臨床大夫、患者和技術審評 人員了解產品上市后的表現，如有無不良事件、不 良事件級別和描述、不良事件的處置等信息[29-32]。 上市后數據庫不僅協(xié)助臨床大夫避免選擇不良事 件頻出的醫(yī)療器械，同時也為FDA科學監(jiān)管提供基 礎，使上市后數據替代部分上市前數據成為可操作 性極強的監(jiān)管措施。

再看國內，對產品上市前的審評審批極其嚴格，產品一旦上市后，對其監(jiān)管略顯薄弱和不夠全 面，對醫(yī)療器械的監(jiān)管整體原則是嚴進寬出。對上 市后產品不良事件的監(jiān)控一直是監(jiān)管部門的責任， 且相關數據未對外公開，即使各監(jiān)管部門之間數據 也未能實現互通有無，這就造成了產品上市前的技 術審評缺乏同類產品作參考[33]。對創(chuàng)新或臨床急需 器械而言，“附條件審批”缺乏制度來源，其技術 審評依然以上市前數據作支撐，僅僅是通過技術審 評優(yōu)先、注冊檢驗優(yōu)先、體系核查優(yōu)先等程序優(yōu)勢 加速審評，無法從根本上加快創(chuàng)新或臨床急需醫(yī)療 器械的審評審批。

4 啟示

4.1 加大科學監(jiān)管的研究力度

美國提出監(jiān)管科學已有10余年，正是在這套 監(jiān)管科學理論的支持和不斷完善下，FDA出臺了一 系列制度文件和指導原則，使審評更加科學合理。 筆者建議我國監(jiān)管部門加大對監(jiān)管科學的研究力 度，總結已有監(jiān)管經驗，同時結合中國國情和醫(yī)療 器械行業(yè)特點，創(chuàng)建中國自己的監(jiān)管科學理論，用 科學的監(jiān)管引導行業(yè)發(fā)展。

4.2 重視上市后數據的利用

2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印 發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器 械創(chuàng)新的意見》[3]已提出對于臨床急需和支持罕見 病治療的藥品醫(yī)療器械可附帶條件批準上市，但尚 未發(fā)布詳細規(guī)定。筆者建議完善現有注冊法律法規(guī) 體系，使“附帶條件批準上市”更具可操作性，同 時建立上市后監(jiān)管數據庫，建立多部門互通機制， [敏感詞]限度發(fā)揮上市后監(jiān)管數據作用，為上市前和上市后監(jiān)管服務。

4.3 優(yōu)化現有制度

FDA提出的數據研究計劃，實現了監(jiān)管部門參 與產品研發(fā)到上市的全過程，縮短了上市時間，極大節(jié)約了企業(yè)成本，并保證了產品安全有效。建議 我國借鑒美國的數據開發(fā)計劃，對創(chuàng)新或臨床急需 產品的加快上市的方式不要僅停留在程序優(yōu)先，而是更多地參與到產品設計、研發(fā)、論證和注冊全過 程，真正做到“早期介入”。

醫(yī)療器械作為技術密集型產業(yè)，關系人民福祉，一直受到[敏感詞]重點關注?，F正直中國制造向中國創(chuàng)造轉變的機遇期，全面建成小康社會的關鍵期，監(jiān)管部門更應加大鼓勵創(chuàng)新力度，革新監(jiān)管思路，通過合理的頂層設計，做到合理配置監(jiān)管資源，寬嚴有別、松緊適度的監(jiān)管，以此保障人民用械安全和行業(yè)創(chuàng)新。

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