【作 者】王偉明，李路明，郝紅偉，劉方軍，文雄偉，胡春華，馬伯志，清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京市，100084

【摘 要】目的：我國(guó)當(dāng)前產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，探討標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題和思路。
方法：分析我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀，對(duì)有源植入醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舉例，分析高風(fēng)險(xiǎn)有源植入醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題，思路和趨勢(shì)。結(jié)果：依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)制定標(biāo)準(zhǔn)的能力，是我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前發(fā)展的瓶頸。我國(guó)自主研發(fā)，具有自主核心技術(shù)的有源植入式醫(yī)療器械，對(duì)應(yīng)的自主標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。結(jié)論：完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合我國(guó)自主研發(fā)，在現(xiàn)有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題基礎(chǔ)上深入研究，進(jìn)一步完善和發(fā)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高水平技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究。

【關(guān) 鍵 詞】有源植入式醫(yī)療器械；神經(jīng)刺激器；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀和趨勢(shì)；標(biāo)準(zhǔn)研究

0 引言

為適應(yīng)[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)化工作的發(fā)展，在[敏感詞]藥品“十二五”規(guī)劃中的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)研究中明確了加大對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究的支持 [1]。

有源植入式醫(yī)療儀器屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，包括植入式心臟起搏器、植入式神經(jīng)刺激器、植入式輸液泵、植入式循環(huán)支撐裝置以及植入式人工耳蝸等。目前我國(guó)市場(chǎng)上絕大多數(shù)此類產(chǎn)品被國(guó)外大公司所壟斷，近年來(lái)國(guó)內(nèi)廠家也陸續(xù)開(kāi)始研發(fā)和生產(chǎn)。但絕大部分此類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)缺乏體系完善的標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)，這使得相關(guān)的檢測(cè)、審評(píng)和日常監(jiān)管等缺乏明確的依據(jù)，制約了相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要加快有源植入式醫(yī)療儀器方面的國(guó)行標(biāo)的制定速度 [2] 。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)少，尤其是關(guān)于高技術(shù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)就更少。近年來(lái)，一些高風(fēng)險(xiǎn)、需重點(diǎn)監(jiān)管的高技術(shù)產(chǎn)品在進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)沒(méi)有對(duì)應(yīng)的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)可參考，不得不直接使用境外類似產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究力度偏低，標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量和水平有待提高。標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)對(duì)新技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)依賴發(fā)達(dá)[敏感詞]，需以積極的態(tài)度獨(dú)立自主地開(kāi)展技術(shù)的基礎(chǔ)研究工作 [3-4] 。

目前，各國(guó)都把醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展提升到[敏感詞]戰(zhàn)略層面，重視國(guó)際間的標(biāo)準(zhǔn)競(jìng)爭(zhēng)，將醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略作為未來(lái)引領(lǐng)[敏感詞]經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要手段 [3, 5] 。隨著國(guó)際市場(chǎng)貿(mào)易自由化的推進(jìn)，標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為發(fā)達(dá)[敏感詞]新貿(mào)易保護(hù)主義的主要表現(xiàn)形式。利用標(biāo)準(zhǔn)本身“規(guī)范市場(chǎng)秩序”的屬性，合法而隱蔽地把標(biāo)準(zhǔn)作為技術(shù)壁壘的主要手段，達(dá)到保護(hù)本國(guó)產(chǎn)業(yè)的目的。只有完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，才能在激烈的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。提高標(biāo)準(zhǔn)自身的研發(fā)能力是醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程中不可忽視的環(huán)節(jié)。不論在我國(guó)自行研制標(biāo)準(zhǔn)中，還是在轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法都是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求 [6-7] 。標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究對(duì)產(chǎn)業(yè)的影響是長(zhǎng)遠(yuǎn)的。要利用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)強(qiáng)勢(shì)發(fā)展的契機(jī)，推動(dòng)我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化發(fā)展。依托我國(guó)自主研發(fā)、具有自主核心技術(shù)的有源植入式醫(yī)療器械 [8-9] ，開(kāi)啟相應(yīng)的自主標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。

1 完善以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是直接從國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化而來(lái)，存在的問(wèn)題比較突出。文獻(xiàn)[10]指出相當(dāng)數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)的起草工作由各標(biāo)技委秘書(shū)處所在地的檢測(cè)人員直接翻譯國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，往往導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證工作缺乏專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)及其它相關(guān)人員的參與，驗(yàn)證數(shù)據(jù)不夠充分，有時(shí)導(dǎo)致新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施困難。文獻(xiàn)[5]指出轉(zhuǎn)化過(guò)來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)不符合中國(guó)國(guó)情，或者檢測(cè)所需儀器設(shè)備不同，或者常用的驗(yàn)證方法不同，造成了轉(zhuǎn)化來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)不能服務(wù)于中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的尷尬局面，也就呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)可利用價(jià)值不高，質(zhì)量不高的現(xiàn)象。而現(xiàn)今的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，為了達(dá)到貿(mào)易保護(hù)的效果，越來(lái)越多的呈現(xiàn)出壟斷性和隱蔽性的特點(diǎn)，我國(guó)有必要建立屬于自己的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，不再實(shí)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的拿來(lái)主義。文獻(xiàn)[11]指出醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中的方法部分缺少可操作性。試驗(yàn)方法的描述和規(guī)定是現(xiàn)有醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中最薄弱的環(huán)節(jié)。標(biāo)準(zhǔn)方法沒(méi)有可操作性的主要原因正是相當(dāng)一部分醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單翻譯而來(lái)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)細(xì)致縝密的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是在國(guó)際范圍內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，大多是指南性的標(biāo)準(zhǔn)，由于各國(guó)法規(guī)和技術(shù)條件不同，所以不會(huì)對(duì)每項(xiàng)性能指標(biāo)的方法進(jìn)行細(xì)致闡述。否則，會(huì)造成各國(guó)在不同國(guó)情下不必要的束縛，而違背了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)眾人共享，多方共贏的初衷。但是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)在轉(zhuǎn)化為我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)之后，將作為我國(guó)的[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)標(biāo)準(zhǔn)處于具體的國(guó)情、法規(guī)和技術(shù)條件下，針對(duì)的是具體的產(chǎn)品，就不應(yīng)該是指南性的標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)該是可以操作的細(xì)節(jié)性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該在對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)致縝密的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證之后，轉(zhuǎn)化為技術(shù)上可行的[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。讓國(guó)內(nèi)的企業(yè)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都能夠在各自負(fù)責(zé)的環(huán)節(jié)，共用一份醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，而不會(huì)在技術(shù)層面引發(fā)不一致聲音，真正維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和嚴(yán)肅性。

不論在我國(guó)自行研制標(biāo)準(zhǔn)中，還是在轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法都是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求 [6-7] 。

2 高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化

近年來(lái)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，但標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)研究不夠，依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)情況制定標(biāo)準(zhǔn)的能力還比較薄弱，重要的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)還是以等同轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為主 [10, 12-13] 。隨著2010年[敏感詞]食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)管理中心成立 [3] ，一些問(wèn)題 [10, 12-13] 逐步解決。但有二個(gè)問(wèn)題還需引起重視，并有實(shí)質(zhì)性推動(dòng)：一是企業(yè)和科研隊(duì)伍的參與問(wèn)題；二是提高標(biāo)準(zhǔn)自身的研發(fā)能力這一關(guān)鍵核心問(wèn)題。目前，政府還未能建立起促進(jìn)企業(yè)參與標(biāo)準(zhǔn)化工

作的合作平臺(tái)。從標(biāo)技委人員組成結(jié)構(gòu)看，檢測(cè)機(jī)構(gòu)等政府部門(mén)人員較多，企業(yè)、科研院所人員在標(biāo)技委工作中的決策分量不夠，專業(yè)人才匱乏 [3] 。

從文獻(xiàn)看，我國(guó)圍繞產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的專題研究較少，研究的系統(tǒng)性和連續(xù)性不強(qiáng)，研究?jī)?nèi)容也僅局限于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化，[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵項(xiàng)目的研究和標(biāo)準(zhǔn)編制要求等內(nèi)容，特別是有源產(chǎn)品的[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)研究始終滯后于國(guó)際步伐。目前[敏感詞]檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)是從事標(biāo)準(zhǔn)研究的核心力量，企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的參與度很低。企業(yè)作為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定的重要主體，應(yīng)當(dāng)加大標(biāo)準(zhǔn)研究力度，提升產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)水平。科研機(jī)構(gòu)作為核心技術(shù)的創(chuàng)新來(lái)源，僅有少量文獻(xiàn)發(fā)表，表明對(duì)標(biāo)準(zhǔn)研究的投入不夠，今后有待加強(qiáng)與企業(yè)的產(chǎn)學(xué)研合作聯(lián)動(dòng)，加速科研成果轉(zhuǎn)化，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)升級(jí) [14] 。 標(biāo)準(zhǔn)自身研發(fā)能力的影響體現(xiàn)在各方面。比如，研發(fā)能力弱就無(wú)法實(shí)質(zhì)性參與醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作 [1] 。

高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)要與時(shí)俱進(jìn)，技術(shù)以自主研究為主，結(jié)合文獻(xiàn)，輔以FDA-PMA（Premarket Approval Application）等體現(xiàn)出來(lái)的審評(píng)技術(shù)內(nèi)容，以及FDA等各國(guó)召回體現(xiàn)出來(lái)的問(wèn)題，預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)內(nèi)容趨勢(shì)，爭(zhēng)取行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，做部分產(chǎn)品國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。國(guó)際視野和自主研究相結(jié)合，這應(yīng)為我國(guó)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究的具體實(shí)施路線。我國(guó)目前通過(guò)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)的實(shí)質(zhì)參與，可以進(jìn)入對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有著實(shí)質(zhì)推動(dòng)的階段，進(jìn)一步引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)質(zhì)性參與醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化工作。

3 植入神經(jīng)刺激器國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舉例分析

從舉例分析中，看高風(fēng)險(xiǎn)有源植入式醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定的問(wèn)題，思路和趨勢(shì)。

3.1 對(duì)病人熱傷害的保護(hù)

目前，國(guó)際上關(guān)于有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)主要采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）頒布的ISO 14708系列標(biāo)準(zhǔn)，歐盟頒布的EN 45502系列標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)醫(yī)療促進(jìn)協(xié)會(huì)AAMI系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)植入式神經(jīng)刺激器主要涉及前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)系列。

ISO 14708-3:2008（手術(shù)植入物,有源植入式醫(yī)療器械，第3部分:植入神經(jīng)刺激器）規(guī)定，在正?；騿我还收蠣顟B(tài)下，植入式神經(jīng)刺激器的植入部分外表面溫度不應(yīng)超過(guò)正常人體表面溫度2℃。該要求與EN 45502-1:1998（有源植入醫(yī)療設(shè)備 第1部分：安全性，標(biāo)識(shí)和由制造商提供的信息的一般要求）溫升要求一致。

2015年充電胃刺激器(MAESTRO Rechargeable System) PMA（Premarket Approval Application）報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中 [15] ，見(jiàn)圖1，寫(xiě)明在充電和治療過(guò)程中，溫升不超過(guò)2℃。

那么，F(xiàn)DA審批上市后，在售充電神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品的應(yīng)用情況如何呢？近年可充電技術(shù)已用于植入醫(yī)療器械，以獲得更長(zhǎng)的電池壽命以減少手術(shù)更換，但在植入領(lǐng)域應(yīng)用發(fā)熱問(wèn)題非常突出。植入式醫(yī)療儀器一般使用生物相容性的金屬鈦密封，由于充電電磁耦合過(guò)程中鈦外殼存在渦流效應(yīng)等影響，極易引發(fā)充電過(guò)程中植入式醫(yī)療儀器發(fā)熱的問(wèn)題。2012年，因充電發(fā)熱問(wèn)題引發(fā)了大規(guī)模召回事件。FDA對(duì)知名廠商St.Jude medical公司Eon TM 和Eon Min TM 充電脊髓刺激器（SCS）產(chǎn)品展開(kāi)大規(guī)模召回，共涉及75 663臺(tái)，在充電過(guò)程導(dǎo)致3例病人植入部位皮膚燙傷，其中2例一級(jí)燒傷、1例二級(jí)燒傷，有72例病人由于熱傷害而不得不進(jìn)行植入儀器的移除手術(shù) [16] 。

和上述FDA召回相對(duì)應(yīng)，文獻(xiàn)[17-18]對(duì)世界上神經(jīng)刺激類器械的三個(gè)主要生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品在充電過(guò)程中的發(fā)熱進(jìn)行了對(duì)比研究，見(jiàn)圖2，結(jié)果統(tǒng)計(jì)[敏感詞]溫升為3～8℃。

ISO 14708.3:2008和EN 45502-1:1998規(guī)定植入部分外表面溫升不超過(guò)2℃，PMA報(bào)告也體現(xiàn)出溫升小于2℃，符合標(biāo)準(zhǔn)，充電植入式神經(jīng)刺激器獲批上市，然后出現(xiàn)上市后FDA因病人燒傷大規(guī)模召回。出現(xiàn)這一問(wèn)題的主要原因是充電溫升在不同測(cè)試條件和測(cè)試方法下差別較大，但標(biāo)準(zhǔn)未給出相應(yīng)規(guī)定。毫無(wú)疑問(wèn)，標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)病人熱傷害的保護(hù)這一點(diǎn)上有待改進(jìn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未能跟上新技術(shù)新產(chǎn)品的發(fā)展。

因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法描述不明確，以及產(chǎn)品新特性的涌現(xiàn)等情況，上述類似問(wèn)題突出。但這一情況在新版標(biāo)準(zhǔn)中有調(diào)整。ISO 14708.1:2014（手術(shù)植入物—有源植入式醫(yī)療器械—第1部分：安全、標(biāo)記及制造商提供信息的一般要求）中，與[敏感詞]版ISO14708.1:2000相比，附錄新增如下內(nèi)容：即規(guī)定2℃的溫度限制不包括有源植入式醫(yī)療儀器充電部分，核磁（MRI）部分等。毫無(wú)疑問(wèn)，充電和MRI的溫升技術(shù)指標(biāo)和測(cè)試方法是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未來(lái)需要覆蓋的內(nèi)容，需要深入研究。

標(biāo)準(zhǔn)上述調(diào)整很快體現(xiàn)在FDA審評(píng)，脊髓刺激器這種功耗較大，充電電流較大的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品，在2015年Senza Spinal Cord Stimulation PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中隨即體現(xiàn)出不同于2℃限制的特點(diǎn)：充電過(guò)程42℃平均約23 min（[敏感詞]約90 min）。

這樣從ISO 14708.1:2014發(fā)布起，就可以理解為當(dāng)前制造商自己證明更高的溫度對(duì)特定的應(yīng)用是合理的即可。毫無(wú)疑問(wèn)這樣同樣可能發(fā)生燒傷召回的風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)下一步ISO會(huì)在ISO 14708.2到ISO 14708.7，涉及充電和MRI相容產(chǎn)品的各專標(biāo)中規(guī)定溫升測(cè)試方法和通行準(zhǔn)則。無(wú)法在ISO 14708.1中統(tǒng)一體現(xiàn)，是因?yàn)楦髦踩氩课粶囟饶褪苣芰Σ煌煌a(chǎn)品特點(diǎn)有差別導(dǎo)致發(fā)熱不同，無(wú)法一概而論。我國(guó)國(guó)行標(biāo)完全可以在自主研究的基礎(chǔ)上，致力于解決國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前的問(wèn)題，有效避免大規(guī)模召回這種情況的發(fā)生。

3.2 電磁兼容

當(dāng)前有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)出一個(gè)重要趨勢(shì)，就是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容要完善到足夠做出科學(xué)評(píng)判。這樣對(duì)廠商，檢測(cè)和審評(píng)機(jī)構(gòu)都非常有利。如ISO 14708.3有關(guān)電磁兼容內(nèi)容全面，充分考慮到神經(jīng)刺激器的產(chǎn)品特點(diǎn)，同時(shí)和通用的電磁兼容標(biāo)準(zhǔn)有很好的切合度。再如ISO/TS 10974:2012（MRI安全性評(píng)估-AIMD有源植入醫(yī)療器械），引用了相關(guān)的IEC，ASTM，ANSI/AAMI等標(biāo)準(zhǔn)，又針對(duì)有源植入物特點(diǎn)做了較大比例項(xiàng)目新增，標(biāo)準(zhǔn)完善，依據(jù)這一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即可判定有源植入醫(yī)療器械核磁安全性。

從PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中 [15] ，以神經(jīng)刺激器電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分為例，也可以清晰地看到這一特點(diǎn)。以前同類產(chǎn)品電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分會(huì)引用一系列標(biāo)準(zhǔn)，很多是廠商根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選取，因產(chǎn)品特點(diǎn)不同，實(shí)際上檢測(cè)和審評(píng)機(jī)構(gòu)很難判定標(biāo)準(zhǔn)引用是否合適，覆蓋是否全面和通行準(zhǔn)則是否合適。隨著專標(biāo)內(nèi)容日趨完善，近期神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品一般電磁兼容和無(wú)線技術(shù)部分3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可以，見(jiàn)圖4。電磁兼容，植入物ISO 14708-3，配套體外產(chǎn)品IEC 60601-1-2。無(wú)線技術(shù)根據(jù)經(jīng)皮無(wú)線通信方式選取FCC相應(yīng)部分。專標(biāo)覆蓋全面，方法和合格判決統(tǒng)一是有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展趨勢(shì)，也是我國(guó)制定國(guó)行標(biāo)的重要指導(dǎo)原則，要在這個(gè)層面引導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

另外，在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)戰(zhàn)略中，標(biāo)準(zhǔn)和專利結(jié)合，有其必然性 [19] 。ISO 14708.3:2008，電磁兼容條款27.103-105測(cè)試方法描述不具體，筆者與標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)聯(lián)系?；貜?fù)這一版本重在建立概念，測(cè)試方法細(xì)節(jié)后續(xù)版本會(huì)改善；同時(shí)，回復(fù)提到專利。這點(diǎn)在國(guó)行標(biāo)的制定中需要注意。ISO 14708.3:2008測(cè)試方法待完善。完善的高水平的國(guó)行標(biāo)的建立對(duì)加速我國(guó)檢測(cè)和審評(píng)非常必要。高水平國(guó)行標(biāo)制定，需要相應(yīng)自主研發(fā)能力做支撐，同時(shí)要清楚國(guó)際通行適用標(biāo)準(zhǔn)。以我國(guó)有源植入式醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化為契機(jī)，引領(lǐng)有源植入式醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 對(duì)機(jī)械力的防護(hù)

機(jī)械力在臨床上導(dǎo)致問(wèn)題較多，一旦發(fā)生問(wèn)題需手術(shù)取出，舉例如圖5所示。

對(duì)有源植入醫(yī)療器械產(chǎn)品，機(jī)械力防護(hù)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、檢測(cè)和審評(píng)過(guò)程中最難把握。機(jī)械力準(zhǔn)則比較繁雜，即便同為神經(jīng)刺激類產(chǎn)品差別也較大，機(jī)械力是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和FDA最難把控的部分，對(duì)新產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)容易跟不上，現(xiàn)有的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)也存在不完善問(wèn)題。如VNS(迷走神經(jīng)刺激器)，無(wú)專標(biāo)，機(jī)械力通常引用其他標(biāo)準(zhǔn)，但具體測(cè)試方法和通行準(zhǔn)則不同。標(biāo)準(zhǔn)不完善的直接結(jié)果反映在大量的臨床不良事件報(bào)道和FDA召回上，例如迷走神經(jīng)刺激器，從1997到2011年，F(xiàn)DA有上千條關(guān)于電極斷裂或疑似斷裂的不良事件報(bào)道，還有電極斷裂FDA召回。脊髓刺激器臨床也有電極斷裂的問(wèn)題。ISO 14708系列是針對(duì)有源植入式醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)，其中ISO 14708.3是針對(duì)神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品，但神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品因刺激部位的不同(大腦、迷走神經(jīng)、脊髓等)，對(duì)電極結(jié)構(gòu)和刺激信號(hào)的要求是不同的。因此對(duì)于神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)一步深入探討。從標(biāo)準(zhǔn)的版本內(nèi)容變更中也不難看出上述問(wèn)題。

ISO 14708.1:2014與ISO 14708.1:2000比，機(jī)械力防護(hù)主要有2點(diǎn)變更。一是增加了23.7 機(jī)械沖擊測(cè)試，主要考慮手術(shù)過(guò)程中誤操作導(dǎo)致的輕微沖擊對(duì)植入部件的破壞?？紤]到醫(yī)生操作可能帶來(lái)的問(wèn)題，是個(gè)進(jìn)步；二是23.6扭轉(zhuǎn)拉伸試驗(yàn)有重大變更。ISO 14708.1:2014去掉了ISO 14708.1:2000規(guī)定的扭拉試驗(yàn)的具體試驗(yàn)方法和合格判據(jù)，增加強(qiáng)調(diào)了醫(yī)生重新連接的性能保證。新版標(biāo)準(zhǔn)這樣調(diào)整在情理之中，因?yàn)镮SO 14708.1覆蓋了各類有源植入式醫(yī)療器械產(chǎn)品，而各產(chǎn)品設(shè)計(jì)差別較大，植入部位不同，很難規(guī)定統(tǒng)一的試驗(yàn)方法和合格判據(jù)。ISO 14708.1:2000規(guī)定的通過(guò)判據(jù)對(duì)部分有源植入類醫(yī)療器械過(guò)于嚴(yán)苛。其不合理性決定了調(diào)整的必然性。有源植入醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中機(jī)械力未來(lái)調(diào)整趨勢(shì)應(yīng)該是在ISO 14708.1中總述各試驗(yàn)項(xiàng)目，在各具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，如神經(jīng)刺激器專標(biāo)ISO 14708.3中規(guī)定具體試驗(yàn)方法和合格判據(jù)。我國(guó)國(guó)行標(biāo)制定要能夠準(zhǔn)確把握國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展趨勢(shì)。

2015年充電胃刺激器(MAESTRO Rechargeable System) PMA報(bào)告安全性和有效性數(shù)據(jù)總結(jié)中 [15] ，以疲勞測(cè)試為例，見(jiàn)圖6，大部分項(xiàng)目沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，為廠家自定；部分項(xiàng)目為對(duì)心臟起搏器標(biāo)準(zhǔn)的引用。對(duì)有源植入醫(yī)療器械這一蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，新產(chǎn)品的機(jī)械力標(biāo)準(zhǔn)要跟上，這點(diǎn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)正在逐步改善。

迷走神經(jīng)刺激器，現(xiàn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)未包括，但在知名廠商Cyberonics公司的FDA-PMA中包括的內(nèi)容有：dv/dt測(cè)試、纏繞在迷走神經(jīng)上電極的力學(xué)指標(biāo)（可能造成神經(jīng)損傷和副反應(yīng)）等。VNS標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展慢的主要原因是世界上僅此一家，病人又很需要，隨著我國(guó)公司自主研發(fā)和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的加入，這一狀況會(huì)有所改善。

當(dāng)前現(xiàn)狀下，針對(duì)FDA和CFDA對(duì)廠家自行制定測(cè)試項(xiàng)目把控能力有差別，國(guó)內(nèi)和國(guó)外企業(yè)對(duì)技術(shù)指標(biāo)理解有差別，在我國(guó)國(guó)行標(biāo)制定中需要體現(xiàn)出比當(dāng)前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)更高的要求。盡量在標(biāo)準(zhǔn)中明確具體實(shí)驗(yàn)方法和通行準(zhǔn)則，研究制定科學(xué)合理的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法是制定標(biāo)準(zhǔn)的最基本要求，這也是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)努力的方向。我國(guó)要盡快加強(qiáng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)工作。避免因?yàn)闇y(cè)試不全面或測(cè)試方法或通行準(zhǔn)則問(wèn)題，而導(dǎo)致因電極在人體內(nèi)斷裂或連接等問(wèn)題引起的臨床患者手術(shù)取出的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。隨著產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我國(guó)可考慮做神經(jīng)刺激器類產(chǎn)品國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。

3.4 植入元器件和電氣相關(guān)可靠性標(biāo)準(zhǔn)

這部分涉及整機(jī)，關(guān)鍵植入部件標(biāo)準(zhǔn)如電容和電池等未來(lái)要回答的問(wèn)題，對(duì)應(yīng)FDA召回較多 [15] 。植入元器件和電氣相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)待建立，需要有源植入醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)界更多的積累，國(guó)際上一直努力推動(dòng)中，國(guó)際電子生產(chǎn)商聯(lián)盟（iNEMI）曾發(fā)起“植入醫(yī)療儀器可靠性要求”的主題調(diào)查，目前我國(guó)還沒(méi)有相關(guān)的研究。國(guó)際電子生產(chǎn)商聯(lián)盟2009年還開(kāi)展了有源植入醫(yī)療儀器電子元器件失效機(jī)理、接受標(biāo)準(zhǔn)和加速測(cè)試過(guò)程的討論，進(jìn)行了失效分析和隨后的加速失效測(cè)試。項(xiàng)目參加者包括[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、FDA和廠家等。聯(lián)合研究是技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究的一個(gè)重要特點(diǎn)。

4 討論和結(jié)論

我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展呼喚完善的高風(fēng)險(xiǎn)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)中國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)實(shí)際自主研發(fā)制定標(biāo)準(zhǔn)的能力，是當(dāng)前有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的瓶頸。

我國(guó)有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)要考慮中國(guó)目前國(guó)情，F(xiàn)DA和CFDA的審評(píng)水平差別，國(guó)內(nèi)和國(guó)外企業(yè)的差別，考慮我國(guó)審評(píng)和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的具體需求。密切跟蹤FDA有源植入醫(yī)療器械召回和相關(guān)臨床文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)自主研發(fā)，在現(xiàn)有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題基礎(chǔ)上深入研究，進(jìn)一步完善和發(fā)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行引領(lǐng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高水平國(guó)行標(biāo)前期技術(shù)研究，做國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)提案。

[敏感詞]需進(jìn)一步加大對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和具有自主核心技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)研究支持，推進(jìn)以技術(shù)為依托的我國(guó)自主創(chuàng)新有源植入醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)建立。當(dāng)前企業(yè)作為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定重要主體，科研機(jī)構(gòu)作為核心技術(shù)創(chuàng)新來(lái)源，標(biāo)準(zhǔn)研究參與不夠。當(dāng)前我國(guó)自主研發(fā)，具有自主核心技術(shù)的有源植入醫(yī)療器械 [8-9, 21] 對(duì)應(yīng)的自主技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究，正是推動(dòng)中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的契機(jī)。

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