王文榮，徐蘇華，劉婧群，柯軍，李楊玲（廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所，[敏感詞]藥品監(jiān) 督管理局體外循環(huán)器械重點實驗室，廣州 510080）

摘要 目的：通過介紹美國FDA開展的醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究項目，希望為我國的醫(yī)療器械監(jiān)管科學研 究提供參考。

方法：通過翻譯和整理美國FDA發(fā)布的各類文件資料和研究項目摘要，介紹其正在開展的 監(jiān)管科學研究項目。

結果與結論：美國FDA與科研機構、臨床機構、其他政府機構及產(chǎn)業(yè)界合作開展醫(yī) 療器械監(jiān)管科學研究，取得的研究成果用于確保醫(yī)療器械的安全性和有效性，并促進醫(yī)療器械企業(yè)創(chuàng)新 和高質量發(fā)展。在醫(yī)學影像和光學器械領域，開展的研究項目有醫(yī)學影像成像質量的研究，如劑量圖像質量評估、成像色彩性能的測試等；有關于新型成像技術的應用研究，如功能磁共振成像、光譜成像、 高分辨率光學成像等；也有醫(yī)學影像技術的創(chuàng)新應用研究，如3D乳房成像、計算機輔助診斷等。

關鍵詞： 美國食品藥品監(jiān)督管理局；醫(yī)療器械；監(jiān)管科學；研究項目；醫(yī)學影像；光學器械

中圖分類號： R95；R197.39 文獻標識碼：A 文章編號：1002-7777(2022)02-0225-10 doi:10.16153/j.1002-7777.2022.02.016

A Brief Introduction to Scientific Research Project on FDA Medical Device Regulation (Part 3: Medical Imaging and Optical Device)

Wang Wenrong, Xu Suhua, Liu Jingqun, Ke Jun, Li Yangling (Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute, Key Laboratory of Extracorporeal Circulation Devices of National Medical Products Administration, Guangzhou 510080, China)

Abstract Objective: To introduce the scientific research project on FDA medical device regulation in order to provide references for the scientific research of medical device regulation in China.

Methods: Through the translation and collation of various documents and abstracts of research projects issued by FDA, the ongoing scientific research projects on regulation in America were introduced.

Results and Conclusion: FDA has cooperated with scientific institutions, clinical institutions, other government agencies and industries to carry out researches on medical device regulation. The scientific research achievements are used to ensure the safety and effectiveness of medical devices, and to promote the high-quality development and innovation of medical device enterprises. In the field of medical imaging and optical device, the current research projects include researches on the imaging quality of medical images（dose image quality evaluation, imaging color performance test, etc.） and researches on the application of new imaging technologies（functional magnetic resonance imaging, spectral imaging, high-resolution optical imaging, etc.). They also include innovative application research on medical imaging technology such as 3D breast imaging, computer-aided diagnosis and so on.

Keywords: FDA; medical device; regulatory science; research project; medical imaging; optical device

在FDA中，醫(yī)療器械和輻射健康中心 （CDRH）是負責確保醫(yī)療器械安全性和有效性的部門。CDRH依據(jù)當前的臨床需求和前沿研究，在口腔科、骨科、心血管科、神經(jīng)內(nèi)科、放射學、感 染控制等20多個臨床應用領域開展約150個研究項目，利用這些研究成果，能夠有利于患者使用到高 質量的、安全有效的醫(yī)療器械。

本研究翻譯和整理了美國FDA發(fā)布的各類文 件資料和研究項目摘要，詳細梳理其正在開展的監(jiān)管科學研究項目。同時將其文件資料中所羅列 的參考文獻經(jīng)過歸納整理后，作為本文參考文 獻，以便對各研究項目進行更深入的了解。目前在CDRH公布的專題研究項目中，醫(yī)學影像和光學 器械領域開展的研究項目有醫(yī)學影像成像質量的 研究，如劑量圖像質量評估、成像色彩性能的測 試等；有關于新型成像技術的應用研究，如功能 磁共振成像、光譜成像、高分辨率光學成像等； 也有醫(yī)學影像技術的創(chuàng)新應用研究，如3D乳房成 像、計算機輔助診斷等。

1 醫(yī)學成像中的劑量和圖像質量

該項目主要是研究新的圖像質量（IQ）分析 方法，以適應X射線計算機斷層成像（CT）系統(tǒng) 的[敏感詞]發(fā)展。新的分析方法包括迭代圖像重建算 法[1]、雙能量CT增強以及其他非線性技術[2-5]。使用 這些方法所得的圖像所產(chǎn)生的診斷價值可以等同于 或優(yōu)于傳統(tǒng)CT獲得的圖像。同時，劑量的減少要 求開發(fā)超出標準CT指標的特殊測試方法。該項目 基于臨床需求，開發(fā)新的物理測試方法，提高未知 信號的可檢測性[6-7]，新的測試方法對噪聲水平和 模式的變化更敏感，使得影像設備在臨床上應用更 有效。該項目組開發(fā)了用于此類測試的模型，正在 通過實驗驗證并進一步改進針對三維模型的應用程 序[8]。該研究項目的成果將有助于對各類設備之間 特定劑量的減少數(shù)據(jù)進行比較，使監(jiān)管部門能夠及 時處理新一代成像診斷設備的審查和審批等。

2 醫(yī)療顯示器和彩色成像

該項目主要是評估新興的顯示技術對醫(yī)學圖 像可視化的影響[9-11]，并開發(fā)用于評估醫(yī)學成像設備顯示色彩性能的定量基準測試方法[12]。該項目 的目標也是通過監(jiān)管科學的研究來簡化監(jiān)管部門 對相關醫(yī)療器械的審查審批，減少申請者進行昂 貴的臨床試驗的需要。該項目組當前研究的重點 包括開發(fā)用于外科病理學全玻片成像[13-14]、柔性 和膠囊內(nèi)窺鏡[15]、具有移動應用和多光譜成像的 皮膚病學檢測[16]以及用于視網(wǎng)膜攝影的檢眼鏡[17] 等設備的表征方法。

3 光學圖像質量和計算生物光子學

圖像質量和系統(tǒng)性能對醫(yī)用光學成像設備 （BOIDs）的有效性至關重要。BOIDs可在紫外 線、可見光和紅外線波長范圍內(nèi)發(fā)射和/或檢測光 信號（包括點信號、圖像等），用于疾病診斷、監(jiān) 測、篩查以及生理和解剖學測量、癌癥檢測等。有 代表性的BOIDs包括傳統(tǒng)的管狀內(nèi)窺鏡、新型膠囊 內(nèi)窺鏡、基于移動電話的醫(yī)療設備和紅外成像相機 等。隨著新技術的不斷涌現(xiàn)，監(jiān)管科學也需要跟上 創(chuàng)新的步伐，因此該項目的研究著重于建立和更新 關于評估圖像質量和系統(tǒng)性能（例如系統(tǒng)光學傳遞 函數(shù)、分辨率、失真和噪聲）以及設備[敏感詞]應用效 果的量化指標和測試方法[18-23]，闡明新的光學成像 技術的工作機理，促進快速科學的評估，進而形成 通用標準和指導文件，確保器械在臨床應用中的安全性和有效性。

計算生物光子學是研究醫(yī)用光學成像設備的 工作機制，評價其安全性和有效性問題的有效方 法。對計算生物光子學的研究主要基于蒙特卡羅模 型，涵蓋了包括癌癥檢測、反射成像、熒光成像、 光輻射安全性等應用領域[24-25]。該項目同時還支持 FDA對新興光學技術（如窄帶成像和納米粒子造影 劑的癌癥檢測[26]）的安全性和有效性的需求。

4 3D乳房成像

傳統(tǒng)的乳房X射線成像在檢測乳腺癌、降低死 亡率等方面的應用非常成功，但仍有20%~26%的 癌癥會被漏檢，并且大約有70%為評估可疑乳腺病 變而進行的活檢被證明是非必要的。傳統(tǒng)乳房X射 線成像的一個限制性問題是乳房的三維圖像疊加在 二維圖像平面上，正常的乳房解剖結構與重要的診斷信息因為重疊而很難識別。數(shù)字乳腺斷層掃描 （DBT）和乳腺專用CT（BCT）這兩種乳腺三維成 像方法是一種新興的乳腺三維可視化技術，在提高 早期乳腺癌的檢測和診斷方面有巨大的應用前景。 但是客觀評價乳腺三維成像技術圖像質量的方法 還沒有得到足夠的研究，該項目主要就是開發(fā)合適 的評估方法為監(jiān)管部門提供技術支持，力爭減少臨 床評價數(shù)據(jù)的需求，加快設備的上市前審查。同時 制造商也可以采用這些評估方法來進行設備的研究 和評價。目前，研究組開發(fā)了擬人化的三維乳房硅 膠模型，用于進行虛擬臨床試驗，開發(fā)基于DBT和 BCT的圖像質量和系統(tǒng)性能的評估方法[27-29]。同時 利用這些方法評估[敏感詞]采集策略，制定選擇[敏感詞]輻 射劑量的標準，并評價基于統(tǒng)計的迭代重建算法的 優(yōu)點[30]。

另外，該研究組還在研究新的檢測技術以改 善乳房的三維成像，目前正在評估光子計數(shù)探測器 用于乳腺CT的可行性[31-32]。

5 功能磁共振成像和定量腦電圖

功能磁共振成像（fMRI）是一種非侵入性的 神經(jīng)影像技術，是利用內(nèi)含的氧合血紅蛋白造影劑 間接測量大腦的活動。fMRI的一個[敏感詞]臨床應用 是在術前使用它來確定切除腫瘤時需要保留的語言 中樞。然而諸如頭部運動、神經(jīng)血管解耦以及受試 者表現(xiàn)的差異性等問題使得在理解fMRI激活圖時 會產(chǎn)生不確定性，可能會影響其臨床應用。目前該 項目包括研究降低噪聲的方法，創(chuàng)建數(shù)字參考對象 來模擬不同方差源對fMRI激活圖的影響，以及確 定質量保證指標來幫助驗證fMRI作為臨床生物標 記物的有效性[33-34]。

腦電圖是一種廉價的、非侵入性的神經(jīng)生理 學技術，它用于記錄頭皮上的腦電活動。定量腦電圖（qEEG）是利用現(xiàn)代計算能力對腦電時間序列 數(shù)據(jù)進行功率譜分析。目前臨床上利用qEEG作為 臨床生物標記物來協(xié)助診斷阿爾茨海默氏病、注意力缺陷多動障礙、精神分裂癥和創(chuàng)傷性腦損傷。該項目通過研究功率譜密度帶的可重復性，以幫助驗 證qEEG作為臨床生物標記物的可行性。

6 光譜學和光譜成像

光譜學和光譜成像（OSSI）項目專注于已出 現(xiàn)的和創(chuàng)新的基于光學的技術研究，這些技術可為 臨床醫(yī)生和患者提供有關生物組織狀態(tài)的實時信息。這些光學和生物光子技術包括光聲成像、熒 光成像、高光譜反射成像、近紅外光譜和植入式生 物傳感器等。目前該項技術已經(jīng)應用于腸胃病、婦 科、皮膚病、心臟病學、神經(jīng)病學和外科手術等眾 多臨床領域，開發(fā)了包括內(nèi)窺鏡，植入式、術中、 非侵入式和移動式等醫(yī)療器械[35]。許多OSSI設備還 可以和納米粒子或其他造影劑一起使用，以提高靈 敏度，實現(xiàn)對特定分子生物標記物的靶向性。該項 目組通過臺架試驗、體內(nèi)研究和計算機模擬等方 法，研究OSSI技術的基本工作機制（即光組織相互 作用），研究器械設計和患者之間的差異如何影響 臨床表現(xiàn)。同時還評估潛在的光熱和光化學安全性 危害[36-37]，開發(fā)出用于OSSI器械[敏感詞]的臺架試驗、 動物實驗和臨床應用條件，并逐步使其標準化，從 而促進相關器械的開發(fā)和提高監(jiān)管決策水平。

光聲成像（PAI）是一種革命性的光譜方法， 它應用脈沖激光和聲學/超聲檢測對組織進行深層 功能和結構成像。項目組采用模擬生物體光學和聲 學特征的組織體模來開發(fā)測試方法，從而促進設備 圖像質量評估的標準化[38-39]。PAI的一個新興應用 領域是使用等離子體納米顆粒（PNP）來增強疾病 檢測能力，該項目組正致力于評估采用PNP造影劑 的激光脈沖輻射PAI器械的安全性和有效性問題， 例如空化效應以及組織散射和異質性對PNP光譜特 征測量的影響。

OSSI技術的光熱數(shù)值模型可以深入了解光組 織相互作用機制、潛在的組織安全性問題以及組織 和設備參數(shù)對性能的影響[40]。該模型提供了一種方 便的方法來估計整個參數(shù)空間中的趨勢，例如波長 或不同的設備幾何結構。項目組開發(fā)了蒙特卡羅體 素模型，定量闡明了用于胃腸道組織監(jiān)測的窄帶成 像設備的工作機制（例如血管造影劑的波長差異與 深度的關系）[41-43]。此外，還將這一光學模型與有 限差分熱模型聯(lián)系起來，以闡明在乳腺組織血管的 光聲層析成像中發(fā)生的高度動態(tài)光熱過程[20]。

近紅外波長（NIR）允許光穿透組織中幾厘米 的深度，并減少來自生物熒光團和環(huán)境光源的干 擾，因此能夠提供組織結構、功能和分子特性實時 信息的近紅外光譜技術已成為越來越流行的醫(yī)學 工具。近紅外光譜和高光譜成像技術可以無創(chuàng)地 評估與血液有關的參數(shù)（例如皮膚和肌肉中的氧合 狀況），并且越來越多地用于評估腦功能和創(chuàng)傷性腦損傷的影響。使用造影劑的近紅外熒光成像可以 實現(xiàn)早期癌癥檢測的分子生物標記物成像，以及腫 瘤、神經(jīng)和血管的外科可視化。項目組通過在離體 組織中的研究來了解該設備的性能，并使用3D打 印的仿生模型來測試設備，開發(fā)出評估設備性能的 測試方法[44-46]。這些工作為設備開發(fā)、比對和質量 控制提供了參考，也可能成為促進監(jiān)管決策和未來 醫(yī)療技術創(chuàng)新的標準化基礎。

7 高分辨率光學成像

高分辨率體內(nèi)光學成像技術的發(fā)展，使得人 們能夠在光的衍射極限附近以微米級顯示生物結 構和過程。伴隨而來的計算能力的提高，推動了 這些成像技術的成熟：從二維切片到三維體，從靜 態(tài)過程到動態(tài)過程，從定性信息到定量信息。實 時分析和顯示這些詳細的光學圖像，賦予了科學家 和臨床醫(yī)生前所未有的洞察力，能夠觀察到以前 看不見的生物現(xiàn)象。目前該項目主要研究的成像 方法包括光學相干斷層掃描（OCT）、自適應光學 （AO）、雙光子熒光顯微鏡（TPFM）和光聲顯微 鏡（PAM）等。

由于OCT的亞表面和三維成像能力，它現(xiàn)在被 廣泛用作眼科治療過程中可視化和測量的臨床工 具，同時在心血管和其他領域也逐漸確立了其價 值。為了了解OCT設備的安全性和有效性，項目組 開發(fā)了物理模型，通過臺架試驗來表征其成像性 能[47-53]。同時，項目組也致力于將高分辨率光學成 像技術應用于醫(yī)療器械的開發(fā)當中，例如目前利用 OCT和TPFM技術，研究神經(jīng)系統(tǒng)對植入電極的反 應[54]，這些電極正逐步應用于腦-機接口等醫(yī)療器 械當中。

8 生物傳感、超短激光治療和納米生物光子學

該項目旨在利用先進的生物光子和納米生物 光子技術來開發(fā)新的測試方法、制定指導文件和標 準，以評估新興光學治療設備的安全性和有效性。 這些新興光學設備包括：與特定光譜（紫外線到紅 外線）、時間（從連續(xù)波到飛秒）和空間特征相關 的醫(yī)用激光系統(tǒng)；醫(yī)用光纖以及綜合治療傳感和成 像系統(tǒng)。主要涉及三個關鍵的研究領域：多功能生 物傳感、超短激光療法和納米生物光子學。

（1）多功能生物傳感

a）利用先進的傳感和成像技術開發(fā)新的測試方法，用于評估人工晶狀體的關鍵光學特性：激光 共聚焦法（CLM）用于屈光度的測量[55]；光學相干 斷層掃描（OCT）方法用于幾何尺寸和光焦度的測 量；全角度掃描光散射輪廓儀（SLSP）用于評估 人工晶狀體的光散射和眩光狀況[56]。

b）開發(fā)新穎的污染物檢測和消毒方法：光纖 傅里葉變換紅外光譜法（FO-FTIR）用于非標記的 和遙測由內(nèi)毒素、細菌、生物膜和病原體造成的器 械污染[57-59]；高光譜成像用于污染監(jiān)測；近紅外超 短（納秒到飛秒）激光平臺用于遠程無化學消毒。

c）利用先進的高分辨率OCT和共焦顯微鏡平 臺，開發(fā)用于新興光學治療技術和設備的安全性和 有效性評估的方法，如眼科激光治療設備、光纖技 術，以及眼科、視神經(jīng)刺激和光學治療領域的新型 治療傳感和監(jiān)測系統(tǒng)。

（2）超短激光療法

主要研究獨特的治療性超短激光（如飛秒激 光，F(xiàn)SL）與組織的相互作用，評估潛在的FSL產(chǎn) 生的有害影響，這些研究有助于評估這項迅速擴 展的技術的安全性和有效性，為監(jiān)管部門的審查提 供技術支持。例如，項目組研究FSL激發(fā)的非線性 光學效應（NOE），開發(fā)新的測試方法評估關鍵組 織特性（透射、厚度）和激光參數(shù)（偏振、脈沖寬 度、重復頻率、能量、光束大?。OE的影響， 量化光學特性和激光參數(shù)對治療性FSL誘發(fā)的UVVIS諧波、超連續(xù)譜和自聚焦效應的影響[60]。

（3）納米生物光子學

這一領域研究的主要目標是利用納米生物光 子學的創(chuàng)新方法來研究和開發(fā)無創(chuàng)超高分辨率納米 級顯微鏡，它可用于在超過亞波長納米范圍的衍射 極限下，表征新型納米生物材料以及細胞、細胞內(nèi) 和組織樣品的關鍵光學特性[61]。該研究還旨在開發(fā) 替代性的測試方法，以評估利用激光刺激等離子體 納米顆粒的激光醫(yī)療器械的安全性及有效性。

9 定量成像和計算機輔助診斷

醫(yī)學圖像所包含的信息遠遠超過臨床醫(yī)生目 前在常規(guī)評估所使用的信息。為了使臨床醫(yī)生能夠 更好利用這些信息來為患者提供醫(yī)療服務，有必要 設計出有助于采集和提取定量信息的圖像獲取/分 析技術，以及能夠智能地匯總所提取信息的識別/ 統(tǒng)計學習技術的模式。目前研究的方向包括：

（1）量化用于治療和診斷的成像生物標記物的響應，量化使用定量成像技術的不確定性，以及 解釋這種不確定性的方法[62-65]。

（2）設計在篩查放射學、惡性/良性組織的影 像鑒別和數(shù)字病理學等領域的計算機輔助檢測/診 斷系統(tǒng)。利用成像生物標記物和圖像提取的功能， 研究簡便有效的設備評估方法[66-70]。

此外，該項目組還開發(fā)了一個公共數(shù)據(jù)庫， 是由一個擬人胸部模型的體模CT圖像組成，體模 還包含有[敏感詞]或附著合成結節(jié)的脈管[敏感詞]物。數(shù)據(jù) 庫采用不同的劑量、層準直、層重疊、螺距、重建 層厚度和重建核，采集或重建了超過2500多個三維圖像數(shù)據(jù)。

10 視覺感覺設備

視網(wǎng)膜假體是一種神經(jīng)感覺裝置，旨在刺激 失明患者退化的視網(wǎng)膜，以引起稱為“光幻視”的 光感，從而恢復患者的視覺。然而對于什么程度的 電刺激和光刺激對退化的視網(wǎng)膜是安全的，還知之 甚少。該項目就是為了更好地了解電刺激脈沖如何 激活視網(wǎng)膜層，并確定了哪種電刺激水平對視網(wǎng)膜 組織是安全的，評估植入患者體內(nèi)的視網(wǎng)膜假體的 安全性和有效性[71-78]。具體的研究內(nèi)容包括：

（1）刺激電極脈沖波形與電極-視網(wǎng)膜接近 程度的關系的評價；
（2）研究小膠質細胞作為過度刺激引起的視 網(wǎng)膜損傷的指標；
（3）開發(fā)一種光學透明微管和光學相干斷層 掃描相結合的方法，實時研究在脈沖序列刺激過程 中處于刺激電極下的神經(jīng)元和視網(wǎng)膜組織，實時評 估視網(wǎng)膜組織上的神經(jīng)毒素。

11 超聲波應用

醫(yī)學超聲具有診斷和治療的作用。診斷超聲 最常見的應用是胎兒的成像，還可以用于許多軟組 織成像，包括心臟、肝臟和腎臟等。治療性超聲波 可用于破壞組織，例如腫瘤和子宮肌瘤等。該研究 項目主要就是確保醫(yī)學超聲的安全性和有效性，主 要研究領域包括：

（1）治療性和診斷性超聲設備的測量和安全性評估

該項目旨在開發(fā)和確立用于臨床前評估和 表征醫(yī)用超聲設備的合適的測量方法，以分析和 評估超聲成像和消融設備（如高強度治療超聲， HITU）的熱安全性[79]。主要研究方向包括：

a）通過紅外熱像儀測量超聲熱場[80]；
b）開發(fā)模仿組織和模仿血液的材料作為HITU 體模，以便將溫度測量結果與離體組織中的溫度測 量結果進行比較[81]；
c）表征在診斷性超聲眼科檢查和聲輻射力 （ARFI）彈性成像中的瞬時溫度升高[82]。

HITU有望成為一種先進的治療技術，包括消 融惡性或良性病變以及停止受傷血管和器官的內(nèi)部 出血。但由于缺乏評估超聲聲學和熱特性的標準化 方法，使得HITU不易被理解和接受，也因此減緩 了監(jiān)管部門對它的監(jiān)管審查。

（2）醫(yī)用超聲的有效性評估
主要是探索嚴格表征超聲設備診斷性能的方 法[83]。例如，開發(fā)標準化的模型和測量方法，評定 肝臟中的超聲橫波速率，從而用于肝纖維化的分 期；探索有條件地增加超聲換能器輸出的潛在風險 和受益[84]，這對于超重病人有特別的意義；開發(fā)用 于光聲學評估血液氧合的組織模擬模型；開發(fā)用于 預測骨質疏松性骨折風險的方法。

（3）超聲場和生物效應的建模與仿真
超聲物理學非常復雜，因此研究組開發(fā)超聲 傳播的數(shù)學模型，采用數(shù)值計算模型來快速準確地 求解模型方程[85]。這有助于理解許多與超聲相關的 物理過程，包括光束衍射、非線性效應、組織介質 吸收能量、熱傳導和熱損傷形成等，也可以為不同 模型的比較提供基礎，以確定哪種模型與特定應用 最相關。

（4）超聲對神經(jīng)系統(tǒng)的生物效應
主要研究壓力波對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng) 系統(tǒng)的生物影響，正在進行的研究包括：利用高強 度聚焦超聲（HIFU）沖擊波模型研究創(chuàng)傷性腦損 傷（TBI）的機制[86]、腦微血管破裂閾值以及聽覺 神經(jīng)調節(jié)。研究結果將有助于評估診斷TBI的生物 標記物、腫瘤消融和血栓溶解等經(jīng)顱超聲檢查的安 全閾值，并建立神經(jīng)調節(jié)有效治療各種自身免疫性 疾病和精神疾病的操作方案。

（5）組織表征
真實準確的超聲模型的建立以及對生物效應 的理解都依賴于對相關組織的機械和熱特性的準確 了解，這些重要特征包括密度、聲速、超聲吸收、 熱容、灌注率等。該研究旨在通過開發(fā)新的測量方 法，對組織樣品進行詳細的測量來擴展組織特性的數(shù)據(jù)庫。既能夠提供特定類型的組織在暴露于超聲 波時的“平均”特性，也更好地了解其在過程中會 發(fā)生多大的變化?？傮w目標是提高用于超聲檢測和 產(chǎn)品開發(fā)的儀器設備的[敏感詞]度。

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中國藥事 2022 年 2 月 第 36 卷 第 2 期