一、目的與范圍

    為使GB/T 16886－ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)能夠正確而有效地實(shí)施，特制定本指南。
    本指南為醫(yī)療器械評價者提供了生物學(xué)評價指南，為醫(yī)療器械的審查提供了生物安全性審查指南。
    注：本指南不涉及微生物污染、滅菌（如“無菌”、“細(xì)菌內(nèi)毒素”）、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。

二、術(shù)語

    （一）醫(yī)療器械：同《醫(yī)療器械管理管理?xiàng)l例》。

    （二）制造者：醫(yī)療器械制造者或商標(biāo)持有人/單位。

    （三）評價者：醫(yī)療器械制造者或受其委托的專家。
    注：醫(yī)療器械制造者對生物安全性評價負(fù)責(zé)。

    （四）審查者：對醫(yī)療器械管理負(fù)有職責(zé)的行政管理部門或受其委托負(fù)責(zé)醫(yī)療器械審查的機(jī)構(gòu)。

三、醫(yī)療器械/材料首次生物安全性評價

    （一）評價依據(jù)
    GB/T 16886－ISO 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)。

    （二）評價者
    應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評價方面具有長期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

    （三）評價要求
    1．出于保護(hù)人類的目的，需要進(jìn)行生物學(xué)評價的醫(yī)療器械，生物學(xué)評價（特別是必要的動物試驗(yàn)）未開展之前不得進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
    2．對醫(yī)療器械開展生物學(xué)評價時，應(yīng)當(dāng)按照GB/T 16886.1－ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。
    3．評價者在進(jìn)行生物學(xué)評價過程中應(yīng)當(dāng)注重運(yùn)用已有信息（包括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)），不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗(yàn)上。
    4．當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時，應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)來進(jìn)行。
    5．在進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時，應(yīng)當(dāng)：
    （1）在進(jìn)行動物試驗(yàn)前，先進(jìn)行體外試驗(yàn)；
    （2）按要求充分并合理地利用試驗(yàn)動物資源，優(yōu)化試驗(yàn)方案，降低試驗(yàn)成本。
    6．應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886－ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)對報告的要求，出具《生物學(xué)試驗(yàn)報告》。
    注：生物學(xué)試驗(yàn)報告可不與型式檢驗(yàn)報告一起出具。
    7．《生物學(xué)評價報告》可以考慮（但不限于）包括以下方面：
    （1）醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序；
    （2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；
    （3）材料表征
　    ?。t(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析
　    ?。t(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
    （4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；
    （5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總；
    （6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

四、醫(yī)療器械生物安全性重新評價

    （一）在下列情況下，制造者應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評價：
    1．制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時；
    2．產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；
    3．貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時；
    4．產(chǎn)品用途改變時；
    5．有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。
    若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款所規(guī)定的重新評價情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，可不要求重新開展和補(bǔ)充開展生物學(xué)評價。當(dāng)產(chǎn)品的[敏感詞]標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB/T 16886－ISO 10993的系列標(biāo)準(zhǔn)重新修訂后，若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款規(guī)定的情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊時，不要求補(bǔ)充生物學(xué)評價。

    （二）重新評價時應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進(jìn)行。
    重新評價應(yīng)當(dāng)在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗(yàn)。重新評價應(yīng)當(dāng)按照第三條規(guī)定的程序進(jìn)行。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面，但評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)形成文件。

五、醫(yī)療器械生物安全性審查

    （一）審查人員
    審查者應(yīng)當(dāng)接受過GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)。

    （二）審查依據(jù)
    GB/T 16886－ISO 10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)。

    （三）審查要求
    1．應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品使用說明書中所述的用途和產(chǎn)品的生物學(xué)危害的風(fēng)險大小確定生物安全性審查嚴(yán)格度，必要時應(yīng)當(dāng)聽取專家組的意見。
    2．審查對象主要是《醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告》。
    3．作為生物學(xué)審查的輸出，對所出具的每項(xiàng)審查結(jié)論，應(yīng)當(dāng)盡可能引證GB/T 16886.1－ISO 10993.1中的相應(yīng)條款。
    注：《醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告》的出具與審查要點(diǎn)詳見附件2。

《醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告》的出具與審查要點(diǎn)

一、醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序

    醫(yī)療器械生物學(xué)評價程序應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886.1－ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性，各醫(yī)療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評價時，實(shí)際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的，應(yīng)當(dāng)對所走的路線予以詳細(xì)說明。

二、醫(yī)療器械所用材料的描述

三、材料表征

    （一）醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析
審查者了解醫(yī)療器械材料的成分信息，是審查決策的前提。制造者有義務(wù)對醫(yī)療器械所選材料的配方和/或來源給予詳細(xì)的說明。至少從以下一個方面獲取材料的信息：
    1．公認(rèn)的材料化學(xué)名稱；
    2．材料理化特性信息；
    3．從材料的供應(yīng)方獲取材料的成分信息；
    4．從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；
    5．化學(xué)分析；
    6．有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
    注：采用經(jīng)過主管部門認(rèn)可、并有標(biāo)準(zhǔn)可依的材料，比未得到認(rèn)可的材料更具有生物安全性保證。

    （二）醫(yī)療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
    與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的，是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性，從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評價和/或試驗(yàn)是否可以減化或免除。
    產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因?yàn)樯a(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。
    與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較，不是單指比較兩個材料是否完全等同，而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。注冊醫(yī)療器械和/或材料與已上市醫(yī)療器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相應(yīng)的證據(jù)。ISO 10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性：
    1．?dāng)M用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；
    2．?dāng)M用材料與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的用途、接觸時間和程度；
    3．?dāng)M用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史；
    4．?dāng)M用材料的可溶出物限量不超過GB/T 16886.17－ISO 10993.17規(guī)定的允許極限；
    5．?dāng)M用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；
    6．?dāng)M用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；
    7．?dāng)M用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,[敏感詞]區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少；
    8．?dāng)M用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加, [敏感詞]區(qū)別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。
注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實(shí)、更具可操作性。

四、選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

    評價可包括有關(guān)經(jīng)驗(yàn)研究和實(shí)際試驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史，采用這樣的評價，其結(jié)果可能不必再進(jìn)行試驗(yàn)。
    由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1－ISO 10993.1表1和表2中推薦的試驗(yàn)并非都是必須的或可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗(yàn)，表中未提到的其他試驗(yàn)也可能是必須做的。
    應(yīng)當(dāng)對所考慮的試驗(yàn)、選擇和/或放棄試驗(yàn)的理由進(jìn)行記錄并形成文件。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)都可以作為放棄的理由，但要附這些數(shù)據(jù)。

五、已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總

    （一）國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)檢索與評審
醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評價質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上，由具有理論知識和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的生物學(xué)專家開展的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價的效率為[敏感詞]。因此，相關(guān)生物學(xué)文件檢索的數(shù)量的多與少，是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評價結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。

    （二）已經(jīng)開展過的生物學(xué)試驗(yàn)報告和新開展的生物學(xué)試驗(yàn)報告（如果有）
生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由有生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)按GB/T 16886－ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行并出具報告。

六、完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)

    （一）按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)
用化學(xué)分析數(shù)據(jù)（定量與定性）和物理表征數(shù)據(jù)（如密度、硬度、拉伸強(qiáng)度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗(yàn)和日常檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    （二）相關(guān)臨床使用信息和/或臨床研究結(jié)論
    目前的生物學(xué)試驗(yàn)都依賴于動物模型，材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應(yīng)，在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實(shí)是[敏感詞]的材料，由于人體間的差異，也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，醫(yī)療器械通過了生物學(xué)評價后，還要進(jìn)一步通過臨床, 驗(yàn)證其人體應(yīng)用的安全性。因此，在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下，充分利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)安全性評價是提高評價質(zhì)量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械，對其進(jìn)行生物學(xué)再評價時，應(yīng)當(dāng)充分利用已獲取的臨床信息進(jìn)行評價，而不再要求用動物進(jìn)行評價。

    醫(yī)療器械/材料的臨床數(shù)據(jù)主要來自于（如果有）：
    1．國內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道；
    2．該醫(yī)療器械在上市前按《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》開展的醫(yī)療器械臨床研究；
    3．該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報道和報告。